局部晚期胃癌根治术后放射治疗研究进展

2016-03-18张佳佳王鑫金晶

中国肿瘤临床 2016年1期

张佳佳　王鑫　金晶

局部晚期胃癌根治术后放射治疗研究进展

张佳佳王鑫金晶

摘要术后同步放化疗是局部晚期胃癌根治术后重要的辅助治疗手段。对于局部晚期胃癌根治术后淋巴结清扫小于D2范围者，术后同步放化疗可以提高局部和长期的疗效，为指南推荐的术后辅助治疗标准方案。D2术后是否需同步放化疗仍存在争议。来自亚洲的3项Ⅲ期随机分组临床试验表明D2术后同步放化疗安全可行并可能使部分患者获益；术后同步放化疗的作用仍需设计良好、检验效率充分的随机对照临床试验进一步明确。下一步研究的重点将侧重于筛选可从同步放化疗中获益的局部区域复发高危人群、进一步优化放疗靶区范围、探索应用新的放疗技术等方面。

关键词局部晚期胃癌D2清扫术放射治疗研究进展

Research progress on postoperative radiation therapy in locally advanced gastric adenocarcinoma

Jiajia ZHANG, Xin WANG, Jing JIN

Correspondence to: Jing JIN; E-mail: jingjin1025@163.com

Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, National Cancer Center, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Abstract Chemoradiotherapy is an important part in the adjuvant regimen for locally advanced gastric cancer after radical resection. Adjuvant chemoradiotherapy has demonstrated a clear local control and survival advantage for locally advanced patients with less than D2 lymph node dissection. Thus, chemoradiotherapy is recommended as standard of care in the postoperative setting. However, the role of radiotherapy for patients with more extensive D2 lymph node dissections remains controversial. Three phase III randomized clinical trials in Asia show that adjuvant chemoradiotherapy after D2 dissection is safe and feasible and may benefit certain groups of patients. The benefit of radiotherapy in the case of more extensive surgery still warrants well-designed, fully powered randomized controlled clinical trials for verification. More studies are needed to focus on the identification of patient subgroups that are at high risk for locoregional failure and may benefit from adjuvant chemoradiotherapy. Further optimization of target volume in the radiotherapy and exploration of new modalities of radiation techniques are also necessary.

Keywords:locally advanced gastric adenocarcinoma, D2 lymph node dissection, radiotherapy, research progress

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一。据2015年最新发布的世界癌症数据，在男性常见肿瘤中，胃癌位居第4位，死亡率居于第3位；胃癌位居女性常见肿瘤中第5位，死亡率居于第5位，在亚洲国家尤其高发［1］。根治性手术切除是其唯一的治愈手段，但对于局部晚期胃癌，单纯手术疗效较差、复发率较高，需要多学科的综合治疗。大量研究表明，术后辅助治疗可降低局部区域复发率、改善患者生存。对于可手术切除的胃癌患者，术后局部区域复发率不同文献报道约20%～40%，在二次手术及尸检患者中，局部复发率可高达80%～93%，占所有复发患者的80%～85%，局部区域复发为术后失败的主要模式［2-5］。为了加强局部区域控制和改善长期生存，人们对术后放射治疗的作用进行了积极探索。2001年美国INT0116研究报告公布，奠定了同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）作为局部晚期胃癌根治术后标准辅助治疗方案的循证基础，但随着D2清扫术相继被亚洲、欧美国家推荐为可手术切除局部晚期胃癌的标准术式，D2清扫术后是否行同步放化疗引起了广泛争议。本研究就局部晚期胃癌根治术后放疗的证据和研究进展进行综述，以期起到抛砖引玉的作用。

1　D1与D2清扫术

随着对胃周解剖及淋巴引流规律的深入认识，D2清扫术在亚洲被广泛推荐为可手术切除胃癌根治术的标准术式。但在西方国家，两项关于淋巴结清扫范围的大型随机对照临床研究（英国MRC和Dutch研究）前期结果均显示无论围手术期死亡率还是术后并发症发生率，接受D2手术者均显著高于接受D1手术者（46% vs. 28%；13% vs. 7%），而总生存无显著差异［6］。有研究证实了D2较D1手术的局部区域复发率和胃癌相关死亡率均更低（表1），手术并发症的增加可能与联合脏器切除相关［6］，故东西方学者首次在D2标准胃癌根治术上达成共识：对于可手术切除的局部晚期胃癌患者，D2清扫术推荐在有经验、有资质、规模较大的医疗中心开展；如非脾脏受累，不推荐联合脾脏切除。

2　D1清扫术后放疗

过去近40年间，大量临床试验对胃癌辅助治疗的最佳模式进行了积极的探索。早期的Ⅲ期研究结果不尽人意，一项纳入14个1980年以后临床研究的荟萃分析亦未能显示术后辅助治疗可使患者获益。2001年美国INT（Intergroup）0116研究［7］发布了其生存结果，打破了胃癌辅助治疗的低迷局面，并确立了术后同步放化疗在局部晚期胃癌辅助治疗中的重要地位。该研究为大型随机对照Ⅲ期临床试验，结果显示术后同步放化组的3年总生存率及无复发生存率均显著高于单纯手术组（50% vs. 41%，P=0.005；48% vs. 31%，P<0.001）；局部复发率和区域复发率在同步放化疗组分别为2%和22%；在单纯手术组分别为8%和39%，提示同步放化疗能清除局部区域复发的亚临床病灶。该研究表明胃癌术后同步放化疗可以提高局部晚期胃癌患者的长期生存率、降低复发率。自该研究结果公布后，术后同步放化疗成为美国胃癌术后辅助治疗的标准方案。2012年INT0116研究10年随访结果显示同步放化疗组延续了其生存获益，两组疾病无进展生存和长期生存具有显著差异［8］。

目前已有4篇荟萃分析表明，胃癌根治术后放疗可以给患者带来生存获益（表2），其中规模最大的为Ohri等对针对13个随机对照临床试验共2 811例患者的分析报道，对可手术切除胃癌患者行辅助放疗可将DFS和OS提高20%，未来研究重点需侧重于进一步改进放疗靶区设计及放疗实施方式、筛选复发高危人群和探索最佳综合治疗方案［9］。

基于现有循证医学证据，NCCN指南推荐对于胃癌淋巴结清扫小于D2范围者行术后同步放化疗以提高局部和长期的疗效。

表1　Dutch研究15年结果更新　%Table 1 Results of a 15-year follow-up Dutch study %

表2　胃癌根治术后放疗荟萃分析Table 2 Meta-analysis of postoperative radiotherapy in gastric cancer patients

3　D2清扫术后放疗

在欧美国家，暂无关于D2清扫术后放化疗的大型前瞻性随机分组研究证据。INT0116研究10年更新结果中，多变量分析表明淋巴结清扫程度（D1 vs. D2）并不是一个治疗（同步放化疗vs.单纯手术）交互因素，提示D1、D2亚组均可从术后同步放化疗中获益［8］。2012年美国SEER数据库11 630例大宗数据分析显示无论清扫淋巴结总数大于15枚还是小于15枚，淋巴结阳性所有患者均获益于术后放疗；淋巴结阴性的患者未能从术后放疗获益［10］。

在亚洲，来自韩国一项大宗多中心回顾性分析纳入了990例胃癌D2清扫术后患者（淋巴结阳性者占91%），术后同步放化疗较单纯手术显著提高5年OS和RFS（P<0.05），且放疗野内的局部区域复发率低于单纯手术组（14.9% vs. 21.7，P<0.005）［11］。随着日本ACTS-GC研究和CLASSIC研究这2项大型前瞻性Ⅲ期随机研究结果的公布，D2术后辅助化疗被证实可使Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者生存获益，5年OS从50%～60%提高到60%～70%［12-14］，故目前研究热点主要集中在D2术后单纯辅助化疗与同步放化疗的比较。

目前关于D2术后同步放化疗vs单纯化疗的前瞻性随机分组研究共有3项。韩国国家癌症中心开展的前瞻性Ⅲ期研究共纳入90例Ⅲ～Ⅳ期D2术后患者（因入组缓慢提前关闭），结果显示术后同步放化疗组5年无局部区域复发生存率（locoregional re⁃currence-free survival，LRRFS）较单纯化疗组明显提高，5年无进展生存率两组无显著差异；其亚组分析显示Ⅲ期患者LRRFS获益更为明显（93.2% vs. 66.8%，P=0.014）。中国多中心IMRT研究中，术后同步放化疗以IMRT为放疗技术，中位随访5年后术后同步放化疗组无进展生存显著优于化疗组，但总生存获益两组相当。ARTIST研究是目前对比D2根治术后同步放化疗和单纯化疗疗效规模最大的Ⅲ期随机对照试验，其7年随访结果表明术后同步放化疗和单纯化疗均可使患者受益，两组5年DFS和OS在整体人群中无显著差异（P>0.05）；在亚组分析中，Lau⁃ren分型为肠型（P=0.01）、淋巴结阳性（P=0.04）的患者可能从术后放疗中获益。胃癌根治术后放疗随机Ⅲ期临床研究证据见表3。

需要注意的是，尽管ARTIST研究是一个阴性结果的研究，但是该研究中约60%患者为早期病例（ⅠB或Ⅱ期），淋巴结阴性患者占15%，弥漫型胃癌比例较INT 0116研究中明显增加（60% vs. 39%），以上因素均可能削弱了术后放疗的作用［15-16］。目前正在进行的ARTISTⅡ研究（NCT0176146）和我中心即将开展的局部晚期胃癌术后放化疗的研究将入组淋巴结阳性的D2清扫术后胃腺癌患者，比较术后化疗与术后化疗基础上的同步放化疗，以进一步明确术后放疗的作用和可能受益的人群，结果令人期待。

综上所述，当胃癌根治性手术淋巴结清扫范围达D2范围时，术后同步放化疗与术后单纯化疗相比，目前暂缺乏有力的前瞻性临床试验结果支持其具有生存方面的优势，但淋巴结转移阳性及肠型胃癌患者有从术后同步放化疗中获益的趋势。要明确胃癌D2清扫术后同步放化疗的作用及可能从术后同步放化疗中获益的人群，仍需设计良好、检验效率充分的随机对照临床试验进行研究。

4　术后放疗靶区范围

由于胃癌原发肿瘤部位、分期不同，各站淋巴结转移几率并不一致，同时还受到不同手术类型、周围正常组织器官照射剂量限制及不同放疗技术的影响，因此，关于胃癌术后靶区勾画目前并无统一标准。基于胃癌根治术后局部区域复发模式、部位及复发率的分析是优化靶区范围的重要途径。

4.1术后局部区域复发率的变化

在小于D2清扫术时代，对于可手术切除的胃癌患者，术后局部区域复发率不同文献报道约20%～40%，在二次手术及尸检患者中，局部复发率可高达80%～93%，占所有复发患者的80%～85%，腹腔种植转移占17%～50%，而远地转移相对少见，为17%～54%，故局部区域复发为术后失败的主要模式［2-5］。王鑫等［5］回顾性分析了2002年至2004年在指明接受胃癌根治性手术（

随着D2术式的普及和化疗方案的进步，局部晚期胃癌根治性术后局部区域复发率进一步下降，不同文献报道约5.6%～12.0%［17-19］，因而部分学者对D2清扫术后同步放化疗的必要性产生了质疑。Chang等［20］对382例胃癌D2术后病理为N3的患者进行了回顾性分析，结果显示即使经过广泛淋巴结清扫和强化辅助化疗，仍出现较高的区域复发风险（23.8%），提示对该部分患者术后同步放化疗以提高局部区域控制的可能。ARTIST研究中，淋巴结阳性患者具有从术后同步放化疗中获益的倾向，故淋巴结状态或将成为研究D2术后放疗价值的重要切入点。

4.2靶区范围的革新

4.2.1残胃是否照射2008年韩国一个回顾性研究结果显示，避免对残胃进行照射可显著降低3～4度呕吐和腹泻的发生率，而对总体预后并无影响；照射与不照射残胃的局部区域复发率也无统计学差异（10.8%和5.3%）［21］。王鑫等［5］的分析结果显示，对于局部晚期胃癌根治术后患者，单纯残胃复发率仅占复发患者的5.5%。因此，笔者建议术后胃癌放疗的靶区不包括全部残胃，以降低放疗相关急性不良反应，保证治疗计划的顺利进行。

4.2.2高危区域淋巴结的选择性照射ARTIST研究通过前期对局部区域复发模式和规律的分析，对放疗的靶区进行了改进，淋巴结照射区仅包括第7～9组及12～16组淋巴结，进一步降低了肠道的照射剂量，不良反应与单纯化疗相比无显著差异，治疗完成率提高至82%。Chang［20］等对91例D2术后淋巴结转移为N3患者的复发分析显示区域淋巴结复发部位多在D2清扫范围之外（第12p～16组淋巴结），复发高危部位依次为腹主动脉旁（第16a/b组），肝十二脂肠韧带（第12组），肠系膜上血管周围（第14组），胰后（第13组）和腹腔干（第9组），提示D2术后靶区范围可考虑不包括胃周淋巴结（第1～6组）和脾门（第10～11组）。区域淋巴结的复发风险还受疾病的分期、手术水平、清扫程度等多种因素的影响，故应根据本单位的局部区域复发资料因地制宜地开展。

4.3目前靶区勾画指南存在的问题

Smalley［22］和Tepper［23］等于2002年分别发表了胃癌术后靶区设计的建议，主要依据“原发肿瘤部位不同，淋巴结转移规律也不同”的原理，对几种手术方式后的靶区分别进行了定义，是最早的胃癌靶区勾画指南。但该指南为基于二维时代图像前后对穿野设计，不良反应多见，在INT0116研究中，3级、4级胃肠道毒性发生率分别为41%、32%，治疗完成率仅64%，并且1/3患者死亡或野内复发［7］。因此，在现代照射技术、外科手术及清扫水平下优化靶区勾画范围，对减轻不良反应和提高局部区域控制非常重要。

基于91例D2术后淋巴结转移为N3患者的复发分析，Yoon等［24］进一步提出了以血管结构为参照的靶区勾画范围建议。不过，这是基于N3、而且是标准D2术后得到的结果，对于其他分期和非标准D2手术，术后局部区域复发的分布目前尚不十分清楚。

此外，美国麻省总医院于2013年发表了胃癌术后淋巴结区示意图，为第一个根据胃癌不同术式（近端胃部分切除、远端胃部分切除和全胃切除）、在不同CT层面上勾画出淋巴结1～16组的图示［25］，但该篇文章并未给出胃癌术后应如何设计照射范围的建议。

综上所述，未来应在积极开展更多胃癌局部区域复发规律相关研究的基础上，明确不同复发高危人群的复发风险和失败部位，指导靶区范围的优化，完善胃癌术后靶区勾画指南。

5　现代放疗技术进展

放疗实施技术是影响放疗相关不良反应的另一重要因素。INT0116研究中仅64%的患者按计划完成治疗，其前后对穿野的设计主要应用于二维放疗时代，术后放疗急性毒性反应多见。近年来，随着三维适型放射治疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、调强放射治疗（intensity-modulat⁃ed radiation therapy，IMRT），容积调强弧形治疗技术（volumetric modulated arc therapy，VMAT），螺旋断层放疗等新技术的发展，精确治疗成为可能；更优化的靶区剂量分布有利于保护正常组织器官、减轻早期和晚期不良反应。目前亚洲的3个Ⅲ期随机对照研究显示，在现代放疗技术条件下，治疗完成率得到提高，不良反应与单纯化疗相当（表4），术后同步放化疗安全可行。在靶区范围优化的基础上联合新的、先进的、精确的放疗手段，进一步降低放疗相关不良反应，提高局部区域控制、改善生存情况，是发展局部晚期胃癌术后放疗的重要方面。

表4　胃癌根治术后放疗随机Ⅲ期治疗方案及相关毒性反应Table 3 Evidence from phase III randomized trials of postoperative radiotherapy in gastric cancer patients

表3　胃癌根治术后放疗随机Ⅲ期研究证据Table 4 Intervention and toxicity in phase III randomized trials of postoperative radiotherapy in gastric cancer patients

6　总结与展望

术后同步放化疗是局部晚期胃癌小于D2范围患者的标准辅助治疗方案。对于D2清扫术后患者，同步放化疗可提高局部区域控制，对部分患者可能有长期生存的获益；仍需设计良好、检验效率充分的随机对照临床试验以进一步明确D2清扫术后同步放化疗的作用。胃癌术后放疗靶区范围亟需基于目前清扫术水平和不同复发高危人群的复发规律分析进行优化和完善。不良反应方面，在现代放疗技术及靶区优化基础上，术后同步放化疗安全可行。

随着精准医学时代的到来，新型胃癌分子分型的提出、地区差异的深入认识为今后的胃癌个体化治疗开创了全新的领域。应利用新一代生物学技术、针对不同人群特点，筛选局部区域复发高危患者、基于复发规律优化靶区、不断发展先进放疗技术。放疗作为局部治疗手段在胃癌个体化治疗时代的作用令人期待。

参考文献

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.

[2] Gunderson LL. Gastric cancer-patterns of relapse after surgical resection[J]. Semin Radiat Oncol, 2002, 12(2):150-161.

[3] Landry J, Tepper JE, Wood WC, et al. Patterns of failure following curative resection of gastric carcinoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990, 19(6):1357-1362.

[4] Roviello F, Marrelli D, de Manzoni G, et al. Prospective study of peritoneal recurrence after curative surgery for gastric cancer[J]. Br J Surg, 2003, 90(9):1113-1119.

[5] Wang X, Jin J, Li YX, et al. Recurrence pattern in locally advanced gastric cancer and its implication on postoperative radiotherapy[J]. Chinese Journal of Radiation Oncology,2011, 2011,20(2):133-141.[王鑫,金晶,李晔雄,等.局部晚期胃癌根治术复发部位分析及对术后放疗意义的探讨[J].中华放射肿瘤学杂志,2011,20(2): 133-141.]

[6] Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1 D2 trial[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(5):439-449.

[7] Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J]. N Engl J Med, 2001, 345(10):725-730.

[8] Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG, et al. Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116: a phaseⅢtrial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(19):2327-2333.

[9] Ohri N, Garg MK, Aparo S, et al. Who benefits from adjuvant radiation therapy for gastric cancer? A meta-analysis[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 86(2):330-335.

[10] Shridhar R, Dombi GW, Weber J, et al. Adjuvant radiation therapy increases overall survival in node- positive gastric cancer patients with aggressive surgical resection and lymph node dissection: a SEER database analysis[J]. Am J Clin Oncol, 2012, 35(3):216-221.

[11] Kim S, Lim DH, Lee J, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(5):1279-1285.

[12] Noh SH, Park SR, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year followup of an open- label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(12):1389-1396.

[13] Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 379(9813): 315-321.

[14] Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine[J]. N Engl J Med, 2007, 357(18):1810-1820.

[15] Lee J, Lim do H, Kim S, et al. PhaseⅢtrial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(3):268-273.

[16] Park SH, Sohn TS, Lee J, et al. PhaseⅢTrial to Compare Adjuvant Chemotherapy With Capecitabine and Cisplatin Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Gastric Cancer: Final Report of the Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors Trial, Including Survival and Subset Analyses[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(28):3130-3136.

[17] Kim TH, Park SR, Ryu KW, et al. Phase 3 trial of postoperative chemotherapy alone versus chemoradiation therapy in stageⅢ-Ⅳgastric cancer treated with R0 gastrectomy and D2 lymph node dis-section[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 84(5):e585-592.

[18] Dikken JL, Jansen EP, Cats A, et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(14):2430-2436.

[19] Zhu WG, Xua DF, Pu J, et al. A randomized, controlled, multicenter study comparing intensity- modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection[J]. Radiother Oncol, 2012, 104(3):361-366. [20] Chang JS, Lim JS, Noh SH, et al. Patterns of regional recurrence after curative D2 resection for stageⅢ(N3) gastric cancer: implications for postoperative radiotherapy[J]. Radiother Oncol, 2012, 104(3): 367-373.

[21] Nam H, Limdo H, Kim S, et al. A new suggestion for the radiation target volume after a subtotal gastrectomy in patients with stomach cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 71(2):448-455.

[22] Smalley SR, Gunderson L, Tepper J, et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(2):283-293.

[23] Tepper JE, Gunderson LL. Radiation treatment parameters in the adjuvant postoperative therapy of gastric cancer[J]. Semin Radiat Oncol, 2002, 12(2):187-195.

[24] Yoon HI, Chang JS, Lim JS, et al. Defining the target volume for postoperative radiotherapy after D2 dissection in gastric cancer by CT-based vessel-guided delineation[J]. Radiother Oncol, 2013, 108(1): 72-77.

[25] Wo JY, Yoon SS, Guimaraes AR, et al. Gastric lymph node contouring atlas: A tool to aid in clinical target volume definition in 3-dimensional treatment planning for gastric cancer[J]. Pract Radiat Oncol, 2013, 3(1):e11-19.

（2015-09-06收稿）

（2015-12-21修回）

（编辑：周晓颖）