右美托咪定的非镇静作用——抗炎及器官保护

邹艳清　项　辉综述　李建国，审校



右美托咪定的非镇静作用
——抗炎及器官保护

邹艳清1项辉2综述李建国2，*审校

右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，目前被广泛应用于重症监护室(ICU)重症患者的镇静。但近来研究表明，右美托咪定还具有很好的抗炎效应和器官保护作用，该作用的可能机制为激活胆碱能抗炎通路。

右美托咪定；抗炎；器官保护；胆碱能抗炎通路

右美托咪定是一种作用强且选择性高的α2肾上腺素能受体激动剂，通过与蓝斑突触前的α2肾上腺素能受体结合，抑制突触后去甲肾上腺素释放，减少中枢交感神经的传出，从而降低机体应激反应，发挥镇静、镇痛、抑制交感神经活性和维持血流动力学稳定等效应，目前被广泛应用于重症监护室(ICU)重症患者的镇静[1]。近年来研究表明右美托咪定除了具备良好的镇静效果外，还具有很好的抗炎效应和器官保护作用。本文综述其研究进展。

1　右美托咪定药理学特性

右美托咪定具有剂量依赖性的镇静、镇痛，维持血流动力学稳定，减少气管插管时的应激反应，减少麻醉药用量，改善麻醉恢复过程等一系列作用，其与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1620∶1，与α2肾上腺素能受体亲和力为可乐定的8倍，半衰期也较可乐定短，分布半衰期3.2-5.5min，消除半衰期92.4-106.9min，清除率为0.038-0.046L/min/kg，平均潴留时间237.3-268.5min。而且药代动力学的可预测性更强，表现为首过效应明显，口服生物利用度低，皮下或肌内注射快速吸收，达峰值时间为l h。右美托咪定95%与血浆白蛋白和Q2糖蛋白结合，并在肝脏被完全代谢，以甲基化和葡萄糖醛酸结合物形式经肾脏代谢，随尿液(95%)和粪便(5%)排出。

2　右美托咪定的抗炎效应

炎性细胞因子在免疫反应过程中起很重要的作用，无论是感染性因素还是非感染性因素均可通过不同途径激活炎性细胞，释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和高移动率组蛋白-1(HMGB-1)等促炎细胞因子，参与机体防御反应以抵御外来伤害刺激。这些炎性介质一方面可使内皮细胞损伤，血小板黏附，释放氧自由基和脂质代谢产物等，另一方面又进一步促进炎性细胞的激活，并在体内形成“瀑布效应”，导致炎性介质数量不断增加、炎症反应不断扩大，过度的炎症反应则与疾病的严重程度息息相关。因此，抑制炎性介质的过度释放对疾病防治有积极意义。

Hofer等[2]、Shimizu等[3]的研究表明，脓毒症小鼠模型经右美托咪定预处理后，其血清中炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著降低，从而避免感染性休克的发生，同时下调核转录因子-κB(NF-κB)结合活性，提高脓毒症小鼠生存率。进一步研究显示，右美托咪定的抗炎效应是通过激活中枢，而不是外周的α2肾上腺素能受体介导的，很可能是激活延髓中枢α2肾上腺素能受体后，降低中枢交感神经活性，同时增强副交感神经兴奋性，产生类迷走神经作用，进而下调炎性细胞因子的表达，提高脓毒症动物模型存活率。Taniguchi等[4]对内毒素(LPS)诱导的感染性休克大鼠的研究发现，右美托咪定的抗炎作用具有剂量依赖性和时间依赖性，较大剂量(10μg/kg/h)和较早(LPS处理后1h内)使用右美托咪定可以显著降低血清TNF-α和IL-6水平，提高实验动物的生存率。

不仅如此，许多研究已经证实，右美托咪定可显著减轻多种炎症动物模型如心脏、肾脏、大脑和肠道等缺血再灌注损伤后的炎症表现，降低血清和组织中炎性细胞因子的表达，发挥抗炎保护效应[5-11]。

2.1对炎症动物模型心脏的作用

2.1.1缺血-再灌注损伤：局部和全身的过度炎症反应是引起心肌缺血-再灌注损伤的首要原因，Toll样受体-4(TLR-4)和NF-κB介导的信号通路，以及过度的炎性介质释放与心肌缺血-再灌注损伤密切相关。蒋鹏等[12]的研究表明，给予心肌缺血-再灌注损伤模型大鼠腹腔注射右美托咪定，可显著降低心肌组织TLR-4 mRNA和NF-κB mRNA的表达，推测其机制可能与右美托咪定能够调控TLR-4/ NF-κB信号通路的转导，抑制心肌炎症反应有关。另有研究[13]表明，在离体大鼠心脏的缺血-再灌注损伤模型中，使用含有右美托咪定的灌注液灌注心脏，可剂量依赖性地降低冠脉流出液中肌酸激酶、乳酸脱氢酶活性，并且显著降低心肌组织丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性。Ibacache等[14]通过观察右美托咪定对大鼠局部心肌缺血-再灌注损伤的影响时发现，右美托咪定能显著减少缺血-再灌注损伤引起的心肌梗死面积，而且促进左心室功能的恢复，这种心肌保护作用与细胞外调节蛋白激酶、人内皮型一氧化氮合成等信号途径的激活有关。

2.1.2脓毒症：脓毒症引起的心肌细胞损伤是导致感染性休克及多器官功能障碍综合征发生的重要原因，病死率可高达30%-80%，其发生机制目前尚未完全明确。普遍的观点认为，脓毒症引起的心肌细胞损伤是由过度炎性介质释放所致。动物研究[15]发现，发生脓毒症后短时间内即可出现血浆炎性细胞因子(TNF-α、IL-6等)的大量释放并伴随心脏收缩及舒张功能明显受损。因此，减轻炎症反应及减少炎性细胞因子的释放可以减轻脓毒症对心肌的损伤作用。吉春玲等[16]通过采用盲肠结扎穿孔术(CLP)复制大鼠脓毒症模型，观察右美托咪定对心肌炎性细胞因子水平的影响，结果发现，在脓毒症早期使用右美托咪定可显著抑制心肌组织TNF-α和IL-6的释放，减轻心肌细胞水肿，达到保护损伤心肌的作用。

2.2对炎症动物模型肾脏的作用

2.2.1缺血-再灌注损伤：有研究表明，Toll样受体家族，特别是TLR-4在肾脏缺血-再灌注损伤的发病机制中发挥着重要作用，某些与损伤相关的炎性细胞因子如HMGB-1与TLR-4结合后会加重缺血后肾脏的炎症反应[17，18]。有文献[19]报道，右美托咪定预处理的离体缺氧缺糖人肾小管上皮细胞，可剂量依赖性地减少肾小管上皮细胞的死亡，而且此作用可以被α2肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)拮抗剂所抑制，推测其机制除了右美托咪定与阻断α2肾上腺能受体作用有关外，还可能与PI3K-Akt转导途径有关；在体实验[19]也表明，右美托咪定可显著降低C57BL/6J小鼠肾缺血-再灌注损伤后的血清肌酐和尿素氮水平，改善肾小管的结构和功能，同时明显抑制血浆中HMGB-1的升高，降低肾小管上皮细胞中TLR-4的表达；该作用可能为右美托咪定作用于α2肾上腺能受体，激活细胞PI3K-Akt信号通路，减少细胞凋亡和HMGB-1释放，从而抑制TLR-4信号通路，减少促炎细胞因子的释放。

2.2.2其它：有研究表明，结扎兔肠系膜动脉30min，再灌注3h后可诱发急性肾损伤，在再灌注30min后开始使用右美托咪定，能显著降低肾小管损伤评分，降低肾组织丙二醛、总氧化剂、脂质过氧化氢含量，升高超氧化物歧化酶及总抗氧化剂水平，抑制髓过氧化酶活性。表明右美托咪定对肠系膜动脉缺血-再灌注诱导的急性肾损伤有保护作用[20]。

2.3对炎症动物模型肝脏的作用

2.3.1缺血-再灌注：肝脏缺血-再灌注损伤为临床肝脏手术所常见，主要表现为肝细胞、肝组织结构和肝功能改变，其发病机制复杂。目前比较统一的观点认为，炎性介质的过度释放是其发生发展的重要原因。Arslan等[21]发现，右美托咪定预处理可抑制脂质过氧化物的生成，降低红细胞变形指数，从而减轻大鼠肝脏缺血-再灌注损伤。Sahin等[22]的结果则表明，对肝脏缺血-再灌注损伤大鼠使用右美托咪定预处理，可显著降低肝损伤病理评分，显著提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶水平，降低肝组织中丙二醛含量。提示右美托咪定可以通过抑制氧化反应，减轻肝脏缺血-再灌注损伤。

2.3.2脓毒症：肝脏是脓毒症发生时常见的受损器官，大量炎性介质释放是引起肝脏功能障碍的常见原因。有研究证实，右美托咪定对静脉注射LPS诱导的脓毒症大鼠有很好的肝保护作用，病理检查发现，右美托咪定能明显减轻脓毒症大鼠肝中央静脉及肝窦扩张和充血，减少淋巴细胞、中性粒细胞在肝门的浸润，降低肝组织损伤程度，表明右美托咪定可通过减轻炎症反应对脓毒症大鼠肝脏发挥保护效应[23]。

2.4对炎症动物模型肺脏的作用

2.4.1LPS血症：炎症反应失控是引起LPS血症急性肺损伤的根本原因，抑制过度炎症反应对减轻急性肺损伤具有重要意义。有研究表明，静脉注射右美托咪定能显著降低LPS血症动物肺组织TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB和 TLR-4的表达，发挥对LPS血症急性肺损伤的保护效应[24]。吴周晏等[25]的研究结果同样表明，通过气管滴注LPS建立的急性肺损伤大鼠，腹腔注射右美托咪定后可显著减少炎性细胞因子TNF-α和IL-6的生成，防止肺水肿的形成，改善肺组织结构。

2.4.2其它：临床上过度机械通气也是造成肺损伤的常见原因。Liu等[26]通过给予较大潮气量(20ml/kg)机械通气建立大鼠急性肺损伤模型，观察右美托咪定对机械通气相关性肺损伤的影响，结果表明，使用右美托咪定能明显提高动脉氧分压，减轻酸中毒，减少肺泡水肿、肺上皮细胞肿胀及肺组织中性粒细胞浸润，进一步研究证实这种保护作用与肺组织中诱导型一氧化氮合酶/一氧化氮、环氧化酶-2/前列素E2、巨噬细胞炎性蛋白-2、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性介质的含量减少密切相关。表明右美托咪定减轻机械通气相关性急性肺损伤是通过拮抗炎症反应起作用。

3　右美托咪定的器官保护作用

3.1对心脏的保护作用

缺血后再灌注治疗是急性ST段抬高心肌梗死最主要的治疗措施，多数情况下，该方法可使心肌功能和结构得到恢复，心肌梗死面积缩小，死亡率降低；但在某些情况下，缺血后再灌注治疗不仅不能使心肌功能恢复，反而加重心肌的功能障碍和结构损伤，即发生心肌缺血-再灌注损伤。如何降低该风险一直是基础和临床研究热点。

动物实验和临床观察已经证实，心肌缺血-再灌注损伤与交感神经系统活性及心肌儿茶酚胺浓度密切相关[27]。因此，降低再灌注后心肌去甲肾上腺素释放可能避免心肌损伤的发生。动物实验表明，右美托咪定通过激活心肌交感神经末梢突触前的α2肾上腺素能受体，明显减少心肌交感神经末梢去甲肾上腺素的释放[28]；进一步研究证实，冠状动脉内预先输注右美托咪定能显著减少缺血-再灌注损伤后心律失常的发生，增强心肌收缩力，降低再灌注损伤后血浆去甲肾上腺素水平。右美托咪定的这种心脏保护效应通过直接作用于心肌而实现，不受中枢神经系统所介导[29]。而且右美托咪定对非体外循环下冠状动脉搭桥术患者保护作用的临床研究也表明，右美托咪定组患者与对照组相比，其血压、心率、肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶、去甲肾上腺素、皮质醇水平和术后心律失常事件发生率均明显降低；同时，右美托咪定组患者的机械通气时间和ICU留住天数也较对照组显著缩短[30]。

3.2对肾脏的保护作用

肾脏缺血-再灌注损伤被认为是引起急性肾损伤的首要原因，常发生于心胸、血管大手术和器官移植手术后，其发病机制尚不明确[31]。

动物实验表明，右美托咪定可显著降低肾缺血-再灌注损伤模型动物的血清肌酐和尿素氮水平，明显减轻肾缺血-再灌注损伤引起的肾组织结构改变和抑制细胞凋亡[19]。临床实验结果也表明，给予体外循环下心脏手术患者右美托咪定，不但显著降低总的急性肾功能损伤发生率，减少术前肾功能正常或轻度慢性肾脏疾病(2期)患者发生急性肾功能损伤，还显著降低并发症的发生率和30天死亡率。这种保护效应可能与右美托咪定抑制手术应激时肾上腺素和去甲肾上腺素的释放及维持肾脏血流量和肾小球滤过功能有关[32]。

3.3对其它器官的保护作用

由于α2肾上腺素能受体广泛分布于全身多个器官，作为α2肾上腺素能受体激动剂的右美托咪定的作用也不仅局限于心脏和肾脏，因而对其它多个器官也具有很好的保护作用。动物实验结果显示，右美托咪定对诸如全脑缺血、肝脏缺血-再灌注损伤和呼吸机相关性肺损伤大鼠等都具有良好的保护效应[33，34]。但其机制尚未明确。

3.4右美托咪定作用的胆碱能抗炎通路

上述右美托咪定抗炎对炎症动物模型的抗炎/器官保护效果及可能机制均提示与其增强迷走神经的活性有关。其作用路径可能是：感染等炎症信号传递到迷走神经中枢后，导致迷走神经传出冲动增强，其神经末梢乙酰胆碱释放增加，乙酰胆碱通过与单核/巨噬细胞、内皮细胞上的α7亚基烟碱乙酰胆碱受体(α7 Nicotine Acetylcholine Receptor,α7nAchR)结合，抑制TNF-α、IL-1β和HMGB1等炎性介质的过度释放，从而拮抗全身性炎症反应，即胆碱能抗炎通路[35]。另有研究通过药物或电刺激干预方式增强传出迷走神经活性，显著降低LPS大鼠血清TNF-α、IL-6水平及脾脏TNF-α的表达[36]。验证了右美托咪定的抗炎效应和器官保护作用可能与其增强迷走神经活性、激活胆碱能抗炎通路有关。

4　右美托咪定对离体细胞的直接作用

右美托咪定对离体细胞的研究，目前尚不多见，其作用机制仍存在争议。Peng等[37]的研究表明，对离体培养脑皮质小胶质细胞使用右美托咪定，可显著降低LPS处理后的培养基上清液中的一氧化氮、前列腺素E2、IL-1β和TNF-α含量，并可抑制诱导型一氧化氮合酶mRNA表达。但该研究并未探讨右美托咪定对LPS处理后小胶质细胞的具体抗炎机制。另一项离体实验表明，右美托咪定对LPS处理过的RAW264.7巨噬细胞具有抑制其表达炎性细胞因子的作用，包括抑制细胞核内HMGB-1向细胞质和细胞外分泌，抑制HMGB-1 mRNA表达，而且还能抑制细胞质内NF-κB向细胞核内转移。进一步研究证实右美托咪定的这些作用可被α2肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾所阻断。提示右美托咪定的细胞抗炎作用可能通过NF-κB信号通路介导，并且依赖α2肾上腺素能受体[38]。

然而，并不是所有的离体实验均支持右美托咪定的这种直接细胞抗炎作用。Hofer等[2]的研究表明，可乐定(药理学作用较右美托咪定弱)预处理可显著降低脓毒症模型动物血浆TNF-α、IL-1、IL-6水平，提高动物生存率。但在离体实验中却发现，可乐定对LPS处理过的全血细胞并无抗炎作用，不能降低培养基上清液中炎性细胞因子水平。表明可乐定的抗炎作用是通过中枢途径激活α2肾上腺素能受体来抑制交感神经系统介导，而不是通过外周直接起作用。

5　结语

右美托咪定是一种有效、高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，自1999年被FDA批准用于ICU的气管插管和使用呼吸机患者的短期镇静以来，其良好镇静效果逐渐为人所熟知。与此同时，右美托咪定的镇静之外的作用研究也收获颇丰，已有的研究结果表明，右美托咪定的非镇静作用主要为抗炎和器官保护作用，其效果良好，作用机制可能与激活胆碱能抗炎通路相关，但仍需进一步论证包括细胞层面的作用机制。

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本文第一作者简介：

邹艳清 (1979-)，男，汉族，副主任医师，主要从事临床重症研究

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单位]1湖北省黄冈市英山县人民医院重症医学科，黄冈 438700；2武汉大学中南医院重症医学科，武汉 430071；*

，E-mail：drljg1817@163.com

本文2016-04-10收到，2016-05-27修回

R605.975[文献标识码]A

1005-1740(2016)03-0074-05