尿酸与癌症的关系

李　栋综述　张平安审校



尿酸与癌症的关系

李栋综述张平安审校

癌症(Cancer)是威胁人类健康的第一杀手，其发生机制包括机体处于氧化应激态，DNA、蛋白质等结构和功能受损，最终诱发细胞凋亡和基因组损伤而发病。尿酸作为人体天然抗氧化剂，能清除体内氧化物，保护生物大分子，抑制癌症的发生发展，可能为未来抗癌治疗提供新的方向。

尿酸；癌症；氧化应激

癌症(Cancer)也称恶性肿瘤(Tumor)，是机体在生物、物理、遗传等多种致癌因素作用下，失去对组织细胞生长发育的正常调控，导致细胞单克隆性异常增殖或分化而成。恶性增殖的各种细胞统称为癌细胞，癌细胞的病理特征在于其具有侵袭性，常可直接种植于周围组织，或可经淋巴系统、血液系统等转移到其它组织器官。癌症分为许多类型，其严重程度由癌细胞所在部位、是否发生转移及分化程度所决定。氧化损伤参与癌症的病理生理过程已成共识，而尿酸作为人体天然的强大抗氧化剂，能有效清除自由基，有潜在的抗癌能力而成为近来研究的热点[1]。本文简述尿酸抗氧化作用及与癌症发生发展和临床监测的研究进展。

1　氧化损伤与癌症

人体新陈代谢包含大量氧化还原过程，氧化作用在给机体供能、促进生长发育的同时，也损伤DNA、蛋白质等大分子物质。生理情况下，机体抗氧化作用与氧化作用保持动态平衡，不会发生氧化损伤。而当机体处于氧化应激(Oxidative Stress,OS)状态，即氧化作用大于抗氧化作用时，会导致组织细胞损伤。因为OS状态下，氧化剂夺取氧分子电子并逐步传递，使体内高活性分子，如活性氧簇(Reactive Oxygen Species,ROS)增加，ROS即氧自由基，包括过氧化氢(H2O2)、羟自由基(-OH)、超氧阴离子(O2-)等，生理水平的ROS作为信号分子，在细胞内信号转导等生理过程中发挥重要作用，但高水平的ROS可引起DNA、蛋白质和不饱脂肪酸等多种分子的氧化损伤[2]。尽管机体通过抗氧化剂，如超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、过氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-PX)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、过氧化氢酶(Cata-lase,CAT)等，促进各种氧化物还原，消除体内超氧离子，阻断并防止因氧化反应引发的自由基链式反应，保护各种生物活性物质、细胞膜和组织免受损伤，但当机体遭受炎症反应、自身免疫反应、药物毒理作用等有害刺激时，细胞内活性氧生成过多，超出抗氧化物的清除能力，使氧化作用大于抗氧化作用，机体出现OS状态，最终会使机体内生物大分子结构和功能受损，诱导细胞突变和恶性转化以及基因组损伤[3]。

Ziech等[4]认为氧化应激引起的DNA甲基化和遗传改变，在癌症发生的起始阶段和癌细胞转化过程中起重要作用；异常增加的ROS不但直接攻击细胞内的DNA碱基，导致多种多样的碱基修饰诱发基因突变，还可作用于其它细胞成分如DNA脱氧核苷酸骨架，触发链式反应生成大量活性基团再次攻击DNA，造成DNA链断裂、DNA-DNA交联、DNA-蛋白质交联和碱基修饰等，最终导致癌症发生。

2　尿酸对机体的作用

2.1抗氧化作用

尿酸属嘌呤代谢终产物，是天然的主要抗氧化剂，人体大部分抗氧化能力来自尿酸[5]。而尿酸发挥作用有赖于尿酸转运子SLC2A9，SLC2A9也被称

为果糖转运体9(Glucose Transporter 9，GLUT9)。大量研究显示，SLC2A9对糖的转运并不明显，却与尿酸的转运关系密切[6]。p53是一种抗氧化功能蛋白[7,8]，可通过促进SLC2A9表达，将尿酸导入细胞内，抑制ROS产生[9]。同时Itahana等[9]采用实时定量PCR测量多种癌组织SLC2A9 mRNA的表达水平，结果显示肾癌、肾上腺癌、前列腺癌和睾丸癌组织中SLC2A9 mRNA表达水平较正常组织明显降低。提示低水平SLC2A9 mRNA转运尿酸减少，抗氧化作用降低，有利于癌细胞生长。

2.2增强机体免疫力

尿酸盐结晶可通过激活树突状细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞，最终引发特异性细胞毒性T细胞活化而增强机体免疫能力[10]。最近，Behrens等[11]在细胞试验中发现尿酸可以激活CD4+T细胞(即辅助性T细胞)，增强抗体IgG1反应，抑制癌细胞生长；在动物实验中发现尿酸虽在增强机体免疫力，但最终会促进癌细胞生长，这种矛盾的现象是由于尿酸在机体内能增加自身抗体的表达，识别交叉生长因子，从而促进癌细胞增殖与分化，其作用大于IgG1抗癌作用。Wang等[12]最近报道，尿酸结晶可增加共刺激分子CD80和CD86的表达而刺激滤泡树突状细胞成熟，继而激活CD8+T细胞，促进γ-干扰素释放，抑制癌细胞生长。

3　尿酸与癌症的关系

3.1血尿酸水平与癌症的发生、发展

一般成人体内血尿酸浓度高于其它非酶活性清除剂如抗坏血酸、维生素E、谷胱甘肽等，作为天然的抗氧化剂，尿酸与癌症的发生和发展有关。

Szkandera等[13]测定了357例软组织肉瘤患者血尿酸及与术后患者生存率的关系，结果发现血尿酸浓度<279.6μmol/L患者死亡率为24.7%，血尿酸浓度>279.6μmol/L患者死亡率为13.0%；相关性分析显示，尿酸水平升高，患者生存率也高。Tudek等[14]发现结直肠癌患者血尿酸水平降低，且与患者DNA受到氧化攻击后产生的具有潜在突变可能性的修饰碱基8-氧鸟嘌呤(8-oxoguanine,8-oxoG)呈负相关。Stotz等[15]测定70例正常志愿者、23例慢性胰腺炎患者、55例胰腺导管腺癌患者血尿酸水平时发现，癌症患者的血尿酸水平明显降低。Dziaman等[16]报道89例结肠癌术后尿液及白细胞中8-oxoG含量减少，血尿酸水平增高患者的生存率较8-oxoG含量增加和血尿酸降低患者明显提高。一篇纳入4 350例男性受试者的Meta分析表明，高水平血尿酸能够降低肺癌、结直肠癌、前列腺癌死亡率[HR(95%CI)=0.85(0.73-0.97)]，血尿酸>345.1μmol/L患者死亡率较血尿酸<345.1μmol/L患者明显降低[0.68(0.48-0.97)][17]。但也有相反的研究结果，Tanriverdi等[18]针对384例非小细胞癌患者的研究中发现，血尿酸>445.66μmol/L患者更易发生脑转移，生存率明显降低。Yamauchi等[19]在56例急性髓性白血病患者研究中发现，血尿酸≤297.5μmol/L与血尿酸>297.5μmol/L相比，前者预后更好。一篇纳入456 053例高尿酸水平和632 472例低尿酸水平受试者的Meta分析显示，高尿酸水平个体的癌症总发病率比低尿酸水平者增加(RR=1.03,95%CI 1.01-1.05,P=0.007)[20]。此外，77 541例老年志愿者参加的健康体检结果显示，高血尿酸水平与全因死亡率和心血管死亡率相关，但与癌症的死亡率无关[21]。上述不一致的研究结果可能由于不同的研究设计、样本大小、暴露环境和遗传背景等的差异所致。故需更多高质量的研究以明确血尿酸与癌症发生发展的关系。

3.2血尿酸水平可监测癌症患者治疗反应

最近，Selcukbiricik 等[22]探讨了血尿酸水平变化与贝伐单抗(一种血管内皮生长因子抑制剂，能抑制新生血管形成，使肿瘤组织缺血缺氧)治疗的关系。该研究共纳入158例转移性结直肠癌接受贝伐单抗治疗的患者，结果显示血尿酸水平与患者生存期呈正相关，与癌胚抗原(Carcino Embryonic Antigen,CEA)水平呈负相关。提示血尿酸可用于监测转移性结直肠癌患者接受贝伐单抗的治疗反应。

4　小结

综上所述，尿酸作为天然抗氧化剂，能清除氧自由基，激活机体固有免疫细胞，增强机体免疫力，具有潜在抗癌能力。较多临床试验观察已证实高尿酸血症能够抑制癌症发生、发展，提高患者生存率。但也存在相反结论。而且高水平尿酸对机体肾脏损害作用和抗氧化抗癌作用孰重孰轻，以及尿酸在何种水平能达到既不损伤肾脏，又能发挥抗氧化抗癌作用，以及尿酸能否作为癌症发生和预后的独立保护因素等，均需进一步大标本研究、观察和更充分证据来论证。

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本文作者简介：

李栋(1963—)，男，汉族，副主任技师，主要从事临床生物化学检验

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20Yan S,Zhang P,Xu W,et al.Serum uric acid increases risk of cancer incidence and mortality:a systematic review and meta-analysis[J].Mediators Inflamm,2015，(4):1-7.

21Wu CY,Hu HY,Chou YJ,et al.High serum uric acid levels are associated with all-cause and cardiovascular,but not cancer,mortalityin elderly adults[J].J Am Geriatr Soc,2015,63(9):1 829-1 836.

22Selcukbiricik F,Kanbay M,Solak Y,et al.Serum uric acid as a surrogate marker of favorable response to bevacizumab treatment in patients with metastatic colon cancer[J].Clin Transl Oncol ,2016[Epub ahead of print].

单位]武汉大学人民医院检验科，武汉 430060

本文2016-04-15收到，2016-05-30修回

R730.231[文献标识码]A

1005-1740(2016)03-0071-03