电针改善术后认知功能可能机制探讨

刘 昕（综述），张晓庆（审校）同济大学附属同济医院麻醉科，上海 200065

电针改善术后认知功能可能机制探讨

刘 昕（综述），张晓庆（审校）
同济大学附属同济医院麻醉科，上海 200065

术后认知功能障碍（POCD）是一种术后发生的常见的临床现象，可引起术后康复延迟和生活质量的下降，增加术后一年内伤残率、死亡率的风险。目前POCD的发生机制、防治都尚未完全明确。电针（EA）是传统针灸与现代医学相结合的新型治疗方式，多种研究表明，电针可以改善POCD。本文就EA改善POCD的几种可能机制进行综述。

术后认知功能障碍；电针；机制

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种术后发生的常见的临床现象。自1955年Bedford提出这个概念至今尚无统一定义，可以理解为是一种发生在手术后的认知功能的减退，主要表现在记忆力、注意力、信息的处理和加工等方面，可持续数周、数月甚至更长时间[1]。POCD可导致术后康复延迟和生活质量下降，术后一年内伤残率、死亡率增加，严重者会给社会和家庭带来巨大负担。

目前有关POCD具体的病因和发病机制尚不明确。近年来关于POCD的预防逐渐成为研究热点。电针（electroacupuncture，EA）是以传统中医针灸为基础，结合电子科技理论的新型针刺方法，目前已广泛应用于脑缺血的治疗。越来越多的研究[2-5]证实电针可有效降低手术患者POCD的发生率，促进患者认知功能的恢复。现就电针改善术后认知功能的可能机制予以综述。

1 减轻中枢神经系统炎性反应

中枢神经系统的炎性反应一直在POCD的发病中起到十分重要的作用。手术、感染等多种因素会直接激活免疫系统，使多种炎性因子的表达水平增加，如IL-1β、IL-6和TNF-α等，引起外周炎性反应。目前研究证实外周炎性因子可间接通过改变血脑屏障的通透性或直接通过迷走神经的传入纤维进入中枢系统[6-7]，特别是海马区[8]，产生中枢炎性反应，从而导致POCD。

近期许多研究证实电针可以降低外周及中枢炎性反应[9]。研究发现2 Hz针刺后溪、支沟、内关和合谷能在麻醉深度相同的条件下降低手术患者外周血炎性因子IL-1的表达。也有研究发现与普通全麻相比，电刺激百会穴、内关穴及风池穴能显著降低全麻患者术后24、72 h外周血IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平。相关动物实验也证实电刺激百会、足三里和风府等穴位可明显改善大鼠的学习记忆能力并显著降低大鼠海马组织中IL-1β、TNF-α水平[10]。

Qin等[11]采用转基因小鼠研究发现热休克蛋白表达水平的上调会减轻炎性反应，另有研究表明电针刺激能增加小鼠体内热休克蛋白的表达，进而改善小鼠的认知功能[12]。

2 减少神经元凋亡

与脑退行性病变相关的神经元凋亡学说也是近些年公认的POCD多种发病机制学说之一。手术及麻醉直接产生组织器官的缺血和缺氧，这种病理状态可以引发神经元内β样淀粉酶（Aβ）异常聚集和tau蛋白的过度磷酸化[13]，从而直接或间接的诱导神经元凋亡，继而导致POCD的发生。

研究发现电针复合麻醉组老年大鼠腹部手术后海马CA1区神经元凋亡低于普通麻醉组，提示电针对神经元起到一定的保护作用，但并未对其保护机制进行明确的阐述。另有研究表明电针可能通过下调NF-KB蛋白和上调STAT3蛋白的含量，激活抗凋亡基因Bcl-2与抑制促凋亡基因Fas的表达对神经元凋亡进行良性调节。

大量动物实验证实电针可以降低神经元内Aβ蛋白的表达。电针刺激APP转基因小鼠的百会和涌泉穴，可使小鼠大脑皮质及海马区Aβ表达水平明显降低[14]。长期电针刺激阿尔茨海默病双转基因小鼠百会穴可降低脑内Aβ的异常沉积，从而明显改善小鼠的学习和记忆能力。动物实验也同样证实了神经元内tau蛋白磷酸化水平的下调与电针刺激有关。有研究表明电针治疗痴呆模型鼠可使海马区神经元tau蛋白磷酸化水平明显降低[15-16]。同样有研究发现电针治疗可通过调控p38MAPK通路，降低模型大鼠海马p-tau蛋白表达[17]。

已有研究表明血清S-100β蛋白水平与神经元凋亡有关[18]。当中枢神经系统细胞损伤时，S-l00β蛋白从细胞液中渗出进入脑脊液（CSF），再经受损的血脑屏障进入血液，可以作为POCD发生的早期预警指标之一，其变化水平能反应神经元损伤的严重程度。有临床研究已证实电针可明显降低全麻患者术后血清S-100β蛋白水平[19]。

3 减轻自由基损伤

自由基损伤学说是近期POCD发病机制中的重要学说之一。正常时氮氧自由基（NO）、过氧化氢分子（H2O2）和羟自由基（OH）等自由基分子的产生与神经细胞内自由基清除系统维持平衡状态[20]。在手术、麻醉等应激状态引发脑缺血时，氧供及ATP减少，导致这些氧自由基的过度产生和相应的自由基清除能力受损，平衡被打破，大量氧自由基聚集破坏神经元，最终导致POCD的发生。

目前已有大量动物实验证实电针能降低脑组织尤其是海马组织中NO的含量。大量研究分别针对不同痴呆模型鼠进行电针刺激可使脑及外周血中的NO含量明显降低，治疗后各类模型鼠的学习记忆能力均有不同程度的提高[21]。但电针刺激减少NO含量的具体机制目前尚未明确。有研究发现电针可以显著抑制脑缺血再灌注后大鼠海马诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表达，从而减少一氧化氮的产生[22]。也有研究推测电针的保护作用可能与其调节NMDAR-NO-cGMP通路有关[23]，通过抑制NMDAR受体活性，升高cAMP/cGMP，减弱NOS活性，减少NO含量，从而起到减轻自由基损伤的作用。另有研究表明Aβ的神经毒性与激活细胞核因子（NF-KB）有关，NF-KB促使iNOS过表达[24]，继而产生过量的NO。由此可以推测神经元的Aβ-（NF-KB）-iNOS-NO途径，可能是电针对氧自由基的内调节途径之一，但这尚需进一步的研究证实。

超氧化歧化物（superoxide dismutase，SOD）是重要的氧自由基清除酶类，其神经保护的作用基础是具有清除氧离子并阻止氧离子引发自由基链锁反应功能[25]。有对痴呆模型小鼠进行电针治疗的研究发现治疗后试验组小鼠海马区神经元内SOD活性明显高于对照组[12]。

4 调节神经递质及受体

中枢胆碱能系统功能的减退历来被认为与POCD的发生有着密不可分的关系。乙酰胆碱（Ach）是脑内重要的胆碱能神经递质，参与多种高级认知过程。Ach对认知的调节可能与其增加海马区、大脑内嗅皮质和梨状皮质的长时程增强（LTP），并增强突触可塑性有关[26]。有研究对电针治疗的AD鼠脑内Ach、乙酰胆碱转移酶（ChAT）及乙酰胆碱酯酶（AchE）的含量或活性进行测定，发现电针可以促进脑内Ach的合成与释放，抑制Ach的分解[27]。另有动物实验对电针刺激后的AD模型鼠海马组织进行超微分析，观察到电针组海马神经元突触的密度较对照组明显增大，突触连接带平均面积较对照组减少，提示电针可以使突触形态得到一定程度的修复。

诸多证据显示兴奋性氨基酸（excitatorymino acid，EAA）尤其是谷氨酸（Glu）及N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体与POCD的发生、发展有着密切关联。EAA含量异常增高时的“兴奋性毒性”可使神经元直接死亡。而NMDA受体则是海马神经元LTP的重要调控者。近期亦有愈来愈多的研究证据表明电针具有降低海马组织Glu含量的作用，其机制可能与电针通过改变NMDA受体亚单位NR2A、NR2B的表达进而影响NMDA受体复合物的整体活性与功能，从而调节Glu-NMDAR信号路径有关[28-29]。

5 调节钙铁代谢

近年来有关钙离子的代谢与POCD的关系受到了更多研究者的关注。普遍认为手术等应激会破坏细胞内外Ca2+平衡，细胞内Ca2+超载，从而降低钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的活性。Irvine等[30]发现剔除了CaMKⅡa基因的小鼠认知功能显著下降，表明CaMKⅡa活性降低致使细胞内外钙失衡可能是短期POCD的重要发病机制之一。有研究显示电针干预可显著降低大鼠局灶性脑缺血再灌注脑细胞内游离钙的浓度[31]。另有研究发现电针具有阻断大鼠海马CA1区L型钙离子通道（L-VGCCS）的功能，抑制钙超载，维持钙稳态[32]。近期还有研究发现电针可以使实验大鼠海马区CaMKⅡ表达明显上调，并促使其发生磷酸化，最终改善大鼠的学习记忆功能[33-34]。

铁代谢异常被认为是POCD的重要发生机制，亦是近年来较新的观点。相关研究认为，认知功能的下降可能与神经元内铁过载诱导的氧化应激状态有关[35]。引发铁过载的机制可能为炎性反应等因素诱导铁调素表达上调从而使膜铁转运蛋白1（FPl）的降解加快，而FP1功能则是促进脑铁向外周转运，最终导致中枢铁积累。动物实验[37]发现电针可以调节铁代谢[36]，降低模型鼠脑黑质铁的含量，发挥脑保护作用。

6 其他

麻醉药物是否影响POCD的发生一直存在争议。七氟烷与POCD的关系还有待进一步的研究，但近期研究发现异氟烷能单独激活IL-1β通路引起海马细胞损伤[38]。通过对针灸复合全身麻醉对干预麻醉药用量进行系统评价和Meta分析，与常规全身麻醉相比针灸复合药物全麻可以减少吸入麻醉药的使用量，从而猜想电针可能间接通过减少吸入麻醉药的用量减轻神经元损伤。

综上所述，电针具有一定的脑保护作用，可以通过多种途径改善术后认知功能。至今POCD仍缺乏一种有效的防治方法，电针的相关研究可能为临床提供了一种应用价值较高的防治手段。但同时我们也发现对于电针改善认知功能的研究绝大部分为动物实验，想要进一步为临床服务，应尽快在日益完善的动物实验研究基础上开展相关的临床研究。相信随着人们对POCD机制及电针作用机制研究的不断深入，电针在POCD的防治中或将展现出更多优势。

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Potential mechanisms of electroacupuncture in improving postoperative cognitive function

LIU Xin，ZHANG Xiaoqing
Department of Anesthesiology，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China

Postoperative cognitive dysfunction（POCD）is a common clinical phenomenon after surgery，which may lead to delayed rehabilitation and declined quality of life，and can even increases the disability rate and mortality rate 1 year after operation.Up till now，the mechanisms，prevention and treatment of POCD have not been determined. Electroacupuncture is a novel treatment for the integration of traditional acupuncture and modern medicine.A variety of studies have indicated that electroacupuncture can improve POCD.Several potential mechanisms on electroacupuncture in improving POCD are introduced in this paper.

Postoperative cognitive dysfunction；Electroacupuncture；Mechanisms

R614

A

2095-378X（2016）01-0057-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.01.018

2016-01-05）

刘 昕（1991—），女，在读硕士研究生，研究临床麻醉

张晓庆，电子信箱：xq_820175@163.com