DDT和B（a）P共暴露下乳腺癌发生的信号转导机制

李君

（湖北文理学院　医学院，湖北　襄阳　441053）

DDT和B（a）P共暴露下乳腺癌发生的信号转导机制

李君

（湖北文理学院医学院，湖北襄阳441053）

乳腺癌是目前严重危害女性健康的第一位恶性肿瘤.外源性持久性有机污染物DDT、B（a）P单独暴露经CYP1A1代谢活化可增加乳腺癌发生危险，但DDT、B（a）P共暴露交互作用与乳腺癌关系及分子机制尚未阐明.CYP1A1受miR-892a靶向调控，DDT、B（a）P共暴露下miR-892a在人体组织如何表达及靶基因CYP1A1通过何种信号通路诱导乳腺癌分子机制亟需研究.文章对DDT和B（a）P共暴露下miR-892a及靶基因CYP1A1诱导乳腺癌发生的信号转导机制研究进行综述，并提出可采用体外细胞实验和分子流行病学方法相结合，在器官、细胞及分子水平进行乳腺癌发病机制研究.旨在揭示DDT和B（a）P共暴露在乳腺癌发生中的的交互作用，明确DDT、B（a）P共暴露下miR-892a及CYP1A1表达与乳腺癌的关系及miR-892a、CYP1A1诱导乳腺癌发生的信号转导机制，为乳腺癌环境病因学及发病机制研究提供一种新思路、新靶点.

乳腺癌；miR-892a；细胞色素P450 1A1；二氯二苯三氯乙烷（DDT）；苯并（a）芘；信号转导

乳腺癌是目前严重危害女性健康的第一位致病致死性恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤死亡人数的13.7%［1］.中国乳腺癌发病率年均增长速度高出高发国家l-2个百分点，且呈现年轻化趋势，每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2%和9.6%.中国对全球的“贡献率”逐步增加［2-3］，因此，确定乳腺癌的病因及发病机制，建立有效的预防、诊断及治疗方法，是目前需要迫切解决的问题.乳腺癌是由环境和遗传共同作用引起的多因素复杂疾病，其病因和发病机制至今尚不清楚.大量研究表明，遗传因素能解释乳腺癌约27%的病因，73%来自生活环境［4-5］.乳腺癌环境病因学研究一大热点就是持久性有机污染物的内分泌干扰效应.环境中普遍存在、难于降解的有机氯农药（DDT）、苯并（a）芘［B（a）P］为持久性有机污染物，具有内分泌干扰作用和致癌作用，长期共同暴露对乳腺癌的诱发、促进和进展可能起到重要作用.细胞色素P450（CYP1A1）是细胞内关键的代谢外源性化学物DDT和催化B（a）P羟化的Ⅰ相代谢酶，过去十年的研究主要集中于DDT、B（a）P单独暴露及CYP1A1单核苷酸多态性（SNPs）与乳腺癌发生的关系［6-9］.

众多研究表明CYP1A1基因多态性影响环境诱发癌症易感性的比例占24.6%，其余75.4%的变异取决于个人调节的模式（转录，转录后调控、翻译后调节），由于CYP1A1表型通过表达miR靶向调节在乳腺癌发生中发挥作用，转录后的miR可调节大量的CYP1A1无法解释的个体表达和活性差异［10］，因此需要研究其他可能的分子机制.micro RNA（miR）作为RNA的调节分子，近年成为癌症发病机制研究的前沿，miR在外源性化合物代谢酶与乳腺癌关系中的分子作用机制研究日益引起重视［11-13］.本文就DDT和B（a）P共暴露下miR-892a及靶基因CYP1A1诱导乳腺癌发生的信号转导机制进行综述.

1　人群流行病学研究

1.1DDT与人群乳腺癌的关系

乳腺癌是内分泌相关的肿瘤，大量的雌二醇暴露增加是女性乳腺癌发病的主要危险因素，因此，能干扰雌二醇合成代谢及功能的环境及遗传因素均可能增加乳腺癌的风险.DDT是以往使用数量最大的有机氯农药，在环境和食品中长期残留，对人体造成远期危害和内分泌干扰作用.国际癌症研究协会（IARC）把其归为2B组，即人类可疑致癌物.DDT具有类雌激素的功能，可通过影响内源性雌激素的分泌、转运及代谢与乳腺癌的发生相关.中国全国性母乳中持久性有机污染物生物监测项目对母乳中残留有机氯综合分析结果表明，DDTs仍是目前人体内残留量最大的农药，与20年前中国区域母乳调查的数据比较，DDTs浓度大幅下降，但与其他国家比较，DDTs浓度仍属中等范畴［14］.佟鹤芳［15］研究显示，检出率大于50%的农药多为持久性有机污染物，15种有机氯农药残留物在病例和对照血清中均有检出，控制了混杂因素后，β-HCH、p，p’-DDE暴露与乳腺癌患病呈正相关（OR＞2，P＜0.05）.张宏等［16］研究DDT人体蓄积与乳腺癌的关系时发现，病例组平均乳腺脂肪组织DDT浓度和血浆DDT浓度分别是对照组的2.6倍和2.2倍（P=0.0001），DDT残留物可增加妇女患乳腺癌的风险.李佳园等［17］研究显示DDT及HCH可能是乳腺癌的危险因素，雌激素代谢相关的酶在其中起到协同促癌作用.

1.2B（a）P与人群乳腺癌的关系

多环芳烃与乳腺癌的关系日益受到国内外关注.B（a）P是多环芳烃中毒性最大的一种，为持久性有机污染物和人类强环境致癌物，煤、石油、天然气等化石燃料的燃烧、环境烟草烟雾、交通废气等是其主要来源.B（a）P在大气、水体、土壤、食物等环境中普遍存在［18］，人群长期处于共同暴露中.鲁英等［19］通过对新疆女性原发性乳腺癌患者多环芳烃代谢物水平的检测，探讨多环芳烃暴露水平与乳腺癌发病的相关性，结果表明B（a）P类物质暴露是乳腺癌患病风险增加的危险因素.Bekim et al［20］对健康母亲分泌的乳汁分析发现，食物和环境中的B（a）P可以进入到乳房上皮细胞.Xiang Li课题组［21］测定了雾霾中的污染物种类以及含量，其检测结果显示雾霾的主要污染物是多环芳烃，其总量大概在0.03～6.67μg/L范围内，萘、蒽、菲等化合物占雾水中多环芳烃总量的80%左右.B（a）P暴露增加在乳腺癌的病因学中起重要作用［22-23］.

1.3DDT、B（a）P共暴露下CYP1A1与乳腺癌的关系

CYP1A1基因是细胞色素P450家族中高诱导成员，参与包括有机氯农药（以DDT为代表）、多环芳烃（以B（a）P为代表）等外源性化学物质的活性转化，增加癌症发生的危险.CYP1A1基因有4个多态位点，其一为3′非转录区6235位点核苷酸T→C转换，使CYP1A1基因DNA产生一个MspI限制性酶切位点，成为CYP1A1MspI基因型，CYP1A1MspI突变基因型可能增加CYP1A1酶的活性，增加乳腺癌发生的危险.有研究显示CYP1A1在乳腺癌组织中高表达，且活性很高，其基因发生位点突变可影响酶的表达及活性，被认为是乳腺癌的易感基因［24-25］.李佳园等［17］研究了有机氯农药二氯二苯三氯乙烷（DDT）类物质暴露及细胞色素P4501A1m2突变基因型对女性乳腺癌患病风险的交互作用，结果显示DDT及HCH可能是乳腺癌的危险因素，雌激素代谢相关的酶在其中起到协同促癌作用，CYP1A1 m2突变型基因型可能与乳腺癌有关，DDT暴露可能增加携带CYP1A1易感基因型的绝经前女性患乳腺癌的风险.李君课题组［26-28］对有机氯、PAHs等持久性有机污染物及代谢酶基因多态性交互作用与乳腺癌关系进行了数年的研究，结果表明乳腺癌病例组中p，p′-DDE和p，p′-DDD的残留水平（8.845μg/L，6.127μg/L）高于对照组（0.052μg/L，0.045μg/L）（P＜0.05），调整乳腺癌其它危险因素后，总DDT高暴露增加乳腺癌的患病风险（OR=3.18，P＜0.05）.职业接触PAHs为乳腺癌的危险因素（OR=7.56，P＜0.05）.携带CYP1A1MspI突变基因型者患乳腺癌风险性增高（OR=7.435，P＜0.05），CYP1A1MspI突变基因型对有机氯农药残留效应有放大作用.

2　实验室研究

2.1DDT、B（a）P、CYP1A1对乳腺癌细胞增殖的影响

乳腺癌的发生是多种环境因素和基因交互作用的结果，这使我们更注重研究DDT、B（a）P暴露及CYP1A1在乳腺癌细胞增殖、生存和信号转导中的作用.对于B（a）P和DDT的研究目前多限于其各自单体及同类化合物的毒性作用，二者的联合毒性研究报道较少，尤其是针对哺乳动物的联合毒性研究.Payne［29］等发现4种在人体组织中存在的持久性有机氯，其混合物能促进人MCF-7乳腺癌细胞的增殖，包括2种二氯二苯三氯乙烷（DDT）：o，p’-DDT和p，p’-DDT以及二氯二苯二氯乙烯（p，p’-DDE）和六六六，并发现它们之间存在雌激素效应的相加和协同作用.黄晔［30］研究了NP，BPA，B（a）P联合暴露对斑马鱼体内雌激素/抗雌激素效应，结果表明低剂量B（a）P（10-20ug/L）对斑马鱼体内CYP1A表达量影响不明显，但是高剂量B（a）P（100、200ug/L）CYP1A诱导表达量显著增加.赵苒等［31］探讨了苯并（a）芘与滴滴涕联合暴露所致的小鼠肝脏蛋白差异表达，研究表明B（a）P和DDT的单独和联合暴露可对小鼠肝脏蛋白表达产生影响，从而影响肝脏的正常功能，DDT、B（a）P的毒性作用是两种物质相互协同作用的结果.邓美英等［32］研究了苯并（a）芘、多氯联苯和滴滴涕暴露对剑尾鱼肝组织块CYP1A、P-gp m RNA表达的影响，结果显示B（a）P单独暴露各组均显著诱导CYP1A m RNA表达，DDT高剂量组可显著诱导P-gp m RNA表达.

2.2miR-892a、CYP1A1诱导乳腺癌发生的信号转导机制

CYP1A1在乳腺癌发生中的信号调节通路对阐述乳腺癌的发病机制至关重要，识别新的miRs将是建立新的乳腺癌标志物和分子机制研究的一个挑战.目前对外源性化学物（DDT和B（a）P）共存时CYP1A1在乳腺癌发生及癌细胞信号转导中的作用还知之甚少.

2.2.1miR-892a对CYP1A1的调控作用

自2005年首次报道miR在乳腺癌中异常表达以来，miR受到了普遍关注［34-36］.miR是一种动植物进化过程中高度保守的内源性非编码小RNA，其长度一般为18～25个碱基，处于基因表达调控的中心位置，是蛋白表达和基因精细调控的主要调节剂.研究证实miR表达在乳腺癌中常常是下调，这为进一步深入破译其在乳腺癌发生中的确切机制提供了依据［37-38］.关于CYP1A1是否会受到miR的调控受到高度关注，体外研究表明，miR-892a包含一个人类和其他哺乳动物物种的保守CYP1A13′-UTR靶序列，miR-892a的靶位点由CYP1A1 mRNA3′-UTR的核苷酸515-535编码，CYP1A1 3′-非翻译区与miR-892a完全匹配，是一个特定的miR-892a靶位点序列，这个区域被称为MRE892a，miR-892a通过直接识别CYP1A13′-UTR的MRE892a负性调节CYP1A1转录后表达.

Choi YM et al［39］研究表明CYP1A1是miR-892a介导转录后抑制活动的一个靶标位点，CYP1A1受miR-892a靶向调控，miR-892a是CYP1A1表达的负性调节因子，miR-892a的过度表达抑制了CYP1A1蛋白的表达. miR-892a的拮抗剂可增加CYP1A1的表达，这为研究CYP1A1在乳腺癌发生中的基因调控网络提供了依据. miR-892a与CYP1A1之间的调节机制受到B（a）P刺激的控制，B（a）P暴露可降低miR-892a的表达，增强CYP1A1酶活力和其上游转录因子的mRNA表达而产生其诱导作用［40］.

2.2.2miR-892a调控CYP1A1的信号通路

miR-892a调控CYP1A1可能通过ERK-AMPK、PI3K/AKT信号通路诱导乳腺癌细胞增殖，促进乳腺癌的发生.Mariangellys［41］研究显示CYP1A1沉默可通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）磷酸化，抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinases，也称protein kinase B，AKT）磷酸化、细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和蛋白激酶P70S6K信号，部分抑制乳腺癌细胞的增殖和生存.丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）是细胞内重要的信号传递者，参与了多种生理过程的调节.ERK通路是迄今研究较为透彻、备受关注的重要MAPK信号转导通路，参与癌细胞增殖、凋亡侵袭、转移等多个过程.ERK1/2属于MAPK家族，该家族激酶与细胞增殖、分化过程密切相关.磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3Ks）蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡等多种细胞功能的调节.PI3K是原癌基因，其激活可以使PI（3，5）P2磷酸化为PI（3，4，5）P3，而作为胞内第二信使的PI（3，4，5）P3可激活其下游作用分子AKT，AKT是PI3K下游主要的效应物，在细胞增殖和凋亡中起重要作用.AKT可以被PDK1/2磷酸化，从而抑制细胞凋亡，促进细胞增生和存活，PI3K和Akt组成的PI3K-AKT信号通路在细胞的增殖、存活和转移中发挥着重要作用，LY294002等PI3K的抑制剂抑制PI3K时，即可抑制PIP3（磷脂酰肌醇-3磷酸）的生成，阻断AKT的活化［41］.

Rodriguez M［42］CYP1A1敲出抑制了MCF7细胞株和MDA-MB-231细胞株的磷酸化，导致AKT的磷酸化减低，磷酸化的降低与蛋白合成调节剂P70S6K下游抑制有关，在MCF-7细胞株和MDA-MB-231细胞株P70S6K减少，提示CYP1A1是ERK和PI3K/AKT通路的上游.CYP1A1敲出明显增加AMPK的磷酸化，降低了AKT、ERK1/2、P70S6K的磷酸化，提示CYP1A1敲出部分是通过AMPK信号通路发挥作用.CYP1A1敲出诱导AMPK通路，增加MCF-7细胞株和MDA-MB-231细胞株AMPK的磷酸化，CYP1A1沉默引起的AMPK磷酸化的激活伴随着ERK1/2和AKT磷酸化的抑制，说明CYP1A1是这些激酶的上游调节剂.AMPK激活和AKT的失活引起mTOR/P70S6K信号的抑制.同时，AKT的抑制可导致其对AMPK阻遏作用的释放.

一磷酸腺苷（AMP）与AMPK-7调节亚基相结合成AMPK-催化亚基，启动上游激酶人肝激酶（Liver kinase B1，LKB1）磷酸化，LKB1的直接底物为AMPK，从而致使AMPK活化，通过激活AMPK抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），mTOR是PI3K/AKT信号通路下游的一个效应分子，可促进细胞生长和细胞周期的进程.PI3K-AKT-mTOR是癌症发生中一条重要的信号通路，mTOR是PI3K/AKT下游的关键激酶，调节细胞增殖、生长和生存，当mTOR活化后主要通过磷酸化其下游靶蛋白激酶（P70S6K）和真核生物翻译起始因子4E结合蛋白（4E-BP），调节下游蛋白翻译，促进细胞周期调节因子（Cyclin D1）过度表达，乳腺癌细胞过度增殖.

3　建议和展望

目前对乳腺癌环境病因学及发病机制的研究焦点在探讨人体外源性DDT和B（a）P共同暴露下miR-892a表达如何变化，是否会影响CYP1A1的表达，miR-892a如何调控CYP1A1基因及蛋白的表达，CYP1A1通过何种信号转导通路诱导乳腺癌发生.阐明DDT和B（a）P共暴露在乳腺癌发生中的的交互作用，明确miR-892a在人群乳腺组织中的表达水平，揭示miR-892a及靶基因CYP1A1在DDT和B（a）P共暴露下介导的ERK-AMPK、PI3K/AKT信号通路诱导乳腺癌发生的分子调控机制有重要意义.可采用体外细胞实验和分子流行病学方法相结合，在器官、细胞及分子水平进行乳腺癌发病机制研究.以人乳腺癌细胞和人体乳腺组织为研究对象，检测经DDT和B（a）P联合染毒人乳腺癌MCF-7细胞株的细胞增殖、乳腺癌患者癌组织及非乳腺癌患者乳腺组织DDT、B（a）P残留水平、乳腺癌细胞和人体乳腺组织miR-892a表达、CYP1A1mRNA和蛋白表达、PI3K/AKT和ERKAMPK信号通路关键分子mRNA和蛋白表达，揭示DDT和B（a）P共暴露在乳腺癌发生中的的交互作用，明确DDT、B（a）P共暴露下miR-892a及CYP1A1表达与乳腺癌的关系及miR-892a、CYP1A1诱导乳腺癌发生的信号转导机制，为乳腺癌环境病因学及发病机制研究提供一种新思路、新靶点.

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Signal Transduction Mechanism of Breast Cancer in Combined Exposure DDT and B（a）P

LI Jun

（Medicine College，Hubei University of Arts and Sciences，Xiangyang 441053，China）

Breast cancer is the first malignant tumor impairing women’s health.Alone exposure exogenous persistent organic pollutants such as DDT and B（a）P through CYP1A1 metabolic activation may increase breast cancer risk.At present the relationship and molecular mechanism relating to interaction of DDT and B（a）P combined exposure and breast cancer have not been elucidated.CYP1A1 is a target gene regulated by miR-892a.It is urgent to study that miR-892a expressing in the human organization and molecular mechanism of CYP1A1 inducing breast cancer in which signal pathway.miR-892a and target gene CYP1A1 inducing signal transduction mechanism of breast cancer in combined exposure DDT and B（a）P are reviewed.

Breast cancer；micro-RNA-892a（miR-892a）；cytochrome 4501A1（CYP1A1）；Chlorophenothane（DDT）；Benzo（a）pyrene（B（a）P）；Signal transduction

R737.9

A

2095-4476（2016）08-0080-05

2016-06-20；

2016-07-24

襄阳市科技局科技计划研究与开发项目课题（201310519013）

李君（1965—），女，河北景县人，湖北文理学院医学院教授，硕士研究生导师，主要研究方向:环境与肿瘤流行病学.

（责任编辑：徐杰）