癫痫与睡眠障碍

侯玉莹宋毅军

300052天津医科大学总医院神经内科，天津市神经病学研究所，天津市神经损伤变异与再生重点实验室

癫痫与睡眠障碍

侯玉莹宋毅军

300052天津医科大学总医院神经内科，天津市神经病学研究所，天津市神经损伤变异与再生重点实验室

癫痫是由多种病因引起的以神经元反复异常放电所致的神经系统疾病之一，目前全球癫痫患者已超5 000万，平均每年新增10万例。癫痫患者合并睡眠障碍的患病率较高，可达非癫痫患者的2倍。癫痫患者常见的睡眠障碍包括失眠、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征和异态睡眠等。不同癫痫综合征所表现的睡眠异常特征亦存在差别。癫痫与睡眠的关系是复杂的，两者相互作用，然而癫痫合并睡眠障碍的机制目前尚不明确。就癫痫患者合并睡眠障碍的可能机制、癫痫患者的常见睡眠障碍特点、不同癫痫综合征睡眠异常的可能机制和睡眠结构特征、抗癫痫药物对癫痫患者睡眠结构异常的影响及其在癫痫患者合并睡眠障碍中所起的作用等方面对癫痫与睡眠障碍间的关系进行综述。

癫痫；睡眠障碍；睡眠结构

Fundprogram：TianjinResearchProgramofApplicationFoundationandAdvancedTechnology (14JCZDJC35400)

0 引言

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，目前全球的癫痫患者已超5 000万[1]。约40%的癫痫发作于夜间睡眠中，此外癫痫患者的睡眠障碍患病率也远高于健康人群。癫痫与睡眠的关系是复杂且密切的，两者相互影响。严重睡眠障碍造成的缺氧、过度觉醒状态等不良后果可诱发癫痫患者的癫痫发作，影响其生活质量。若癫痫发作控制不佳，无论是在白天还是夜间睡眠期间，均能使患者的睡眠结构改变，造成睡眠片段化和觉醒次数增加，从而增加癫痫患者合并睡眠障碍的患病率。为更好地理解癫痫与睡眠障碍之间的关系，现就以下几方面进行综述。

1 癫痫患者常见的睡眠障碍相关疾病

癫痫患者常见的睡眠障碍相关疾病包括失眠、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征及快速眼动（rapid eye movement，REM）期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder,RBD）。睡眠疾病与癫痫在临床症状上存在着因果关系，两者互有不良影响[2]。

癫痫患者合并睡眠障碍的相关机制目前尚不明确，其中睡眠障碍与癫痫发作的脑活动环路相关或两者的脑活动终末通路相同这一假说已被多数学者认可。研究人员发现，γ-氨基丁酸A型受体分布的改变在癫痫疾病的发展中起关键作用，缺乏甘氨酸与γ-氨基丁酸递质调节的大鼠可出现具有睡眠障碍特征的睡眠型行为异常。乙酰胆碱参与关于觉醒与睡眠的皮层活动。一部分额叶癫痫患者存在烟碱型胆碱系统受体敏感性增加的现象，由此提出胆碱能相关的觉醒系统异常可引起癫痫患者合并睡眠障碍[3]。

1.1 失眠症与过度嗜睡

根据《精神疾病的诊断与统计手册》第四版，失眠被定义为具有入睡困难、睡眠维持困难、早醒和无复原感睡眠其中1种或以上睡眠障碍及日间功能受损的一种综合征。失眠是癫痫患者中最常见的睡眠障碍[4-5]。一项关于癫痫患儿的多导睡眠监测研究结果显示，1%的患儿存在失眠；而成人癫痫患者的失眠比例可达40%～55%[6]。在采用主观睡眠相关量表的研究中，Khatami等[7]通过Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale,ESS）等主观量表评价对100例成人癫痫患者进行研究发现，癫痫患者的失眠患病率明显高于健康人群，其中34%的患者存在入睡时困难，52%的患者存在睡眠维持困难。Quigg等[8]对207例成人癫痫患者采用ESS、匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）及清晨型-夜晚型问卷（morningness-eveningness questionnaire，MEQ）进行调查发现，失眠的严重程度与癫痫状态和生活质量存在紧密联系。严重的失眠通常与癫痫控制不佳相关，近年来不乏对这一观点的报道，严重失眠导致的皮层神经元兴奋性异常可能是诱发癫痫发作的机制[5,8]。对于癫痫患者来说，失眠与抗癫痫药的应用及抑郁的严重程度相关[4,6,8]。

过度嗜睡是癫痫患者关于睡眠清醒异常第二常见的主观感受。Giorelli等[9]对99例患者进行主观量表评价发现，癫痫患者过度嗜睡的比例达47.5%，且与焦虑程度相关。Unterberger等[10]的主观睡眠研究结果显示，80%的癫痫患者存在过度嗜睡。ESS是目前常用的评价过度嗜睡的自评量表。一项对140例成人癫痫患者的睡眠问卷调查结果显示，癫痫患者的ESS评分高于健康人群。有报道指出，癫痫患者的过度嗜睡与癫痫发作的频率、患者的年龄、性别、是否存在继发性全面发作、合并睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、打鼾、癫痫复发以及苯巴比妥类药物的应用相关[10-12]。然而这些相关报道也存在差异，Malow等[13]提出癫痫的发作频率对过度嗜睡无影响；Pornsriniyom等[14]研究发现，合并睡眠呼吸暂停的癫痫患者与单纯癫痫患者的ESS评分间无明显差别。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种极常见的睡眠障碍，临床中主要表现为睡眠过程出现反复的呼吸暂停或低通气，与夜间的低血氧和觉醒次数增多相关。睡眠障碍性呼吸可诱发癫痫患者癫痫发作，而阻塞性睡眠呼吸困难是睡眠障碍性呼吸的一种常见类型[15]。Sonka等[16]对480例睡眠呼吸暂停的患者进行回顾性研究发现，患者癫痫发作的患病率较高。一项系统的多导睡眠临床研究结果发现，成人癫痫患者的OSA患病率为10.2%[2]。Kaleyias等[17]对40例癫痫患儿进行了多导睡眠研究，结果显示，癫痫与OSA的共患率可达20%。Khatami等[7]采用睡眠呼吸暂停睡眠障碍问卷（sleep apnea scale of the sleep disorders questionnaire，SA-SDQ）对癫痫患者与正常人群进行评价发现，两组人群评分无差异，认为这是由于两组人群存在相似的高危因素如肥胖。在癫痫患者中，老年、肥胖、癫痫控制欠佳及癫痫首次发作年龄较大，被视为是合并阻塞性睡眠障碍的高危因素[4]。目前，睡眠呼吸暂停与癫痫在鉴别诊断上存在困难，一些夜间的癫痫发作与呼吸暂停症状极易混淆。阻塞性睡眠呼吸困难促使癫痫发作频率增加的原因多样，其中非快速眼动（non-rapid eye movements,NREM）睡眠期觉醒次数增加所致的睡眠片段化及日间嗜睡被认为是最可能的原因[2]。

干预与控制睡眠呼吸事件可改善癫痫的控制。Wyler和Weymuller最早报道了关于癫痫患者阻塞性睡眠呼吸困难的治疗，他们采用气管切开的方式进行实验，发现患者的癫痫发作得到了控制。Malow[18]将患有睡眠呼吸暂停的癫痫患者分为持续正压通气干预组与假正压通气组，其中28%的正压通气干预组患者癫痫发作次数减少50%及以上，15%的假正压通气组患者癫痫发作次数减少50%及以上。Pornsriniyom等[14]对132例成人癫痫患者进行研究发现，经正压通气治疗后，合并睡眠呼吸暂停的癫痫患者癫痫发作次数减少50%甚至不发作，其比例明显高于未治疗睡眠呼吸暂停及未合并睡眠呼吸暂停的癫痫患者。

1.3 不宁腿综合征

不宁腿综合征是以在休息或夜间不活动时出现或加重的腿部运动为特征的一种疾病，常伴肢体的感觉异常及感觉迟钝。癫痫患者合并不宁腿综合征的患病率目前尚存争议。多导睡眠监测结果显示，6%的癫痫患儿存在周期性腿动障碍，其睡眠期周期性腿动（periodic leg movements during sleep，PLMS）指数介于6.6～25.8。de Weerd等[19]对486例成人癫痫患者进行睡眠相关的主观量表研究发现，癫痫患者的不宁腿综合征比例明显高于健康人群。Khatami等[7]和Malow等[13]的研究结果显示，凭睡眠相关问卷单个问题评估的不宁腿综合征的患病率在癫痫患者与健康人群中无明显差异。然而Pizzatto等[20]对40例成人癫痫患者的研究结果表明，参照Malow等的方法，癫痫患者不宁腿综合征的患病率明显高于健康人群。PLMS常被视作不宁腿综合征的一项诊断指标，随着年龄的增大，PLMS的患病率明显升高。此外，癫痫患者合并不宁腿综合征的患病率还与抗癫痫药物、精神障碍及日间功能受损相关。

1.4 异态睡眠

异态睡眠是指在入睡、睡眠时或睡眠中觉醒状态时出现的运动、行为或感觉异常，包括NREM期的异态睡眠（夜惊、梦游症、磨牙、不宁腿综合征等）与REM期的异态睡眠。

癫痫患者异态睡眠的临床表现因不同的癫痫类型与年龄而存在差异。NREM期异态睡眠常于癫痫患者年幼时出现，而REM期异态睡眠则多见于老年癫痫患者[2,6]。对成人癫痫患者进行的睡眠量表研究结果显示，癫痫患者发生RBD的比例明显高于正常对照组。异态睡眠与癫痫发作存在鉴别诊断上的困难，NREM期觉醒性异态睡眠同夜间发作的颞叶癫痫、额叶癫痫在症状学上很相似。在一些研究中，家族性夜间发作的额叶癫痫患者的NREM期觉醒异态睡眠患病率较高，表明其不排除遗传因素对异态睡眠影响的可能[2,15]。REM期睡眠行为障碍常与夜间部分性癫痫发作的临床表现相近，即使脑电图监测亦很难区分。异态睡眠与癫痫的一些特征可用来辅助诊断，如异态睡眠发作的时间相对较长，多出现于夜间睡眠的前半期，尤其是睡眠NREM 3期；而癫痫发作持续的时间短暂，可发生于夜间睡眠任意时间，多出现在睡眠NREM1或2期[21]。

异态睡眠引起的觉醒周期性增加了大脑的兴奋性，诱发了癫痫放电。对33例夜间额叶癫痫患者及其200名亲属进行睡眠相关回顾性研究发现，从幼年表现出异态睡眠的患者，可能会转换为具有癫痫倾向的阵发性疾病。

2 癫痫对睡眠的影响

癫痫可影响患者的睡眠结构，有研究结果指出，不论是日间发作还是夜间发作的癫痫患者，其睡眠结构均发生改变。最新研究结果显示，哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）是一种参与基因转录与翻译的信号通路的物质。在难治性颞叶癫痫患者的星形胶质细胞中，mTOR存在过度表达和昼夜节律性的活性改变，与调整生物节律及睡眠觉醒相关。由此可推测mTOR的分布及活性异常可引起癫痫患者的睡眠异常[22]。不同的癫痫综合征及抗癫痫药物对癫痫患者的睡眠均有影响，具体内容如下。

2.1 不同癫痫综合征对睡眠的影响

2.1.1 额叶癫痫对睡眠的影响

据报道，近35%～60%的额叶癫痫患者主要于夜间睡眠时发作[23]。在Crespel等[24]的多导睡眠研究中，尽管额叶癫痫患者夜间睡眠时的癫痫发作明显多于颞叶癫痫患者，其睡眠结构与健康人群的睡眠结构间并无统计学差异。Parrino等[25]对40例未治疗的夜间额叶癫痫患者进行了多导睡眠研究，结果发现夜间额叶癫痫患者的入睡后再清醒时间（wake after sleep onset,WASO）、慢波睡眠及REM睡眠潜伏期延长，REM期睡眠减少，同时伴有睡眠微结构的改变，即睡眠中循环交替模式（cyclic alternating pattern，CAP）转换率的增加、循环次数的增多及时间的延长。

2.1.2 颞叶癫痫的睡眠障碍研究

1982年，颞叶癫痫患者的睡眠结构异常特点被提出，包括睡眠时期转换次数和觉醒次数增加及浅睡眠时期延长。随后，Crespel等[24]对15例额叶癫痫患者与15例颞叶癫痫患者进行多导睡眠研究发现，颞叶癫痫患者存在睡眠片段化和效率指数减小的情况，与额叶癫痫患者的睡眠结构存在差异。同时有文献报道，夜间睡眠时癫痫发作的颞叶癫痫患者睡眠效率明显降低，NREM 2和4期睡眠减少，NREM 1期睡眠增加，REM潜伏期延长。de Almeida等[26]对39例颞叶癫痫患者进行多导睡眠监测及ESS评估发现，颞叶癫痫患者存在睡眠片段化、总睡眠期转换次数增加、REM期减少、总觉醒次数增加及WASO延长情况，且日间嗜睡是癫痫患者提出频率最高的主观感受。研究人员采用医学结局研究睡眠量表（medical outcomes study sleep scale，MOS-SS）、ESS及SA-SDQ对癫痫患者的睡眠质量进行评估发现，颞叶癫痫患者合并呼吸暂停睡眠障碍的风险高于非颞叶癫痫患者。

2.1.3 儿童良性癫痫伴中央颞区棘波

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benignchildhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）是儿童常见的部分性癫痫综合征，多于3～13岁发病，进入青春期后自行缓解。有报道显示，近70%～80%的BECTS患者癫痫发作于夜间睡眠中[27]。2010年，Bruni等[28]对10例BECTS患者进行多导睡眠研究发现，BECTS患者的睡眠微结构与健康人群存在差异，即CAP转换率下降，以NREM 2期最为明显，同时浅睡眠期的慢波活动及觉醒均减少；这种异常的机制可能是中央颞区棘波破坏了CAP的同步慢波活动。BECTS患者睡眠中的异常电活动影响了患者的生活质量，有报道指出，BECTS患者的行为及神经精神症状与入睡后1 h内出现的高频率棘波和双侧不同步的棘波相关。

2.1.4 青少年肌阵挛癫痫

青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）是与睡眠相关的全身性癫痫综合征，为不伴意识障碍的肌阵挛发作。Gigli等[29]的横断面研究结果显示，JME患者的CAP转换率明显高于健康人群。Ramachandraiah等[30]研究发现，JME患者的睡眠结构包括总睡眠时间、睡眠效率、各个睡眠时期及觉醒指数与正常对照组相比均无差别，但ESS和PSQI评分明显增加。2014年，Krishnan等[31]对25例成人JME患者进行多导睡眠监测发现，JME患者的睡眠效率降低，睡眠潜伏期延长，NREM 2期和NREM期睡眠均减少，清醒期时间延长。此外，有研究人员将40例JME患者分为初始治疗组和丙戊酸单药治疗组进行多导睡眠研究，结果表明，与正常对照组相比，两组JME患者的REM期觉醒指数均增加，且丙戊酸单药治疗组尤其高；同时两组JME患者的ESS和PSQI评分亦明显增加，睡眠质量下降。

2.2 难治性癫痫对睡眠的影响

癫痫发作控制不佳的患者与控制良好的患者相比，睡眠结构存在差异，即睡眠效率下降，觉醒次数增多，睡眠潜伏期延长。Zanzmera等[32]对20例难治性癫痫患者与20例控制良好的癫痫患者进行多导睡眠研究发现，难治性癫痫患者的总睡眠时间减少，睡眠潜伏期及REM潜伏期均延长，睡眠效率下降，觉醒次数增多，且合并OSA的患病率高于控制良好的患者。也曾有报道指出了难治性儿童癫痫患者的睡眠结构特点，即总卧床时间减少，睡眠时期转换率下降，NREM 2期睡眠比例减少，深睡眠比例增加，REM期睡眠比例减少，第1个REM潜伏期延长及觉醒次数增多。难治性癫痫患者的主观睡眠参数也存在异常。部分难治性癫痫患者的MOS-SS睡眠障碍指数高达36.2，显著高于健康人群。采用ESS和阿森斯失眠量表（Athens insomnia scale，AIS）等主观量表对237例非难治性癫痫患者与264例难治性癫痫患者进行评价发现，难治性癫痫患者的失眠（19%比8%）及嗜睡（38%比17%）患病率均高于非难治性癫痫患者。

2.3 抗癫痫药物对睡眠的影响

抗癫痫药物对睡眠结构及睡眠障碍均存在一定影响。在传统抗癫痫药物中，苯巴比妥可增加觉醒次数及NREM 2期睡眠，减少REM期睡眠，但对NREM 3期睡眠影响较小；苯妥英钠可增加NREM 1期和2期睡眠，减少REM期睡眠、慢波睡眠及觉醒次数，降低睡眠效率及缩短潜伏期[27]。将卡马西平应用于健康人群可使其觉醒次数与睡眠潜伏期减少，慢波睡眠增加；同时可使癫痫患者睡眠发生改变，即REM期睡眠减少，睡眠潜伏期缩短，觉醒次数与慢波睡眠均增加[27]。此外，卡马西平对甲状腺功能有一定影响，被推测是癫痫患者合并不宁腿综合征的因素之一[24]。丙戊酸对儿童癫痫的睡眠结构几乎无影响，有文献报道，长程使用与短程使用丙戊酸的癫痫患者的睡眠结构存在差异，且大剂量使用丙戊酸可致嗜睡[6]；此外，丙戊酸还具有诱导体重增加的作用，而肥胖是睡眠呼吸暂停的高危因素，故丙戊酸可能会提高癫痫患者合并睡眠障碍性呼吸的风险[33]。乙琥胺的使用可致癫痫患者REM期及NREM 1期睡眠增加，慢波睡眠减少[34]。

新型抗癫痫药物对睡眠的影响较传统药物有所改善。其中，拉莫三嗪的使用可增加REM期睡眠，减少转入REM期的次数、慢波睡眠与睡眠期转换次数，且不影响已存在的日间嗜睡程度。左乙拉西坦可使健康人群及癫痫患者的NREM 2期睡眠增加、深睡眠时间缩短、WASO减少和睡眠效率增加[34]。加巴喷丁可使癫痫患者的REM期睡眠与慢波睡眠比例明显增加，觉醒次数与NREM 1期睡眠减少。托吡酯及氨己烯酸对癫痫患者睡眠结构均无明显影响，与过度嗜睡亦无相关性[34]。普瑞巴林可使癫痫患者的慢波睡眠及睡眠质量增加，觉醒与REM期睡眠减少[34]。拉科酰胺目前在国内尚未广泛使用，研究结果显示，拉科酰胺对健康人群的睡眠结构几乎无影响。

3 结语

早在希波克拉底时期，人们就开始关注癫痫与睡眠的关系，各种类型癫痫的客观睡眠参数特征先后被报道，也不乏关于不同类型癫痫患者主观睡眠质量的报道。然而，把癫痫患者睡眠的主观症状与客观的多导睡眠数据相结合的研究目前很少。癫痫患者的睡眠障碍增加了癫痫发作的频率，降低了癫痫患者的生活质量。未来的研究方向应着眼于癫痫患者睡眠结构异常及睡眠障碍的确切机制研究。

利益冲突无

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Epilepsy and sleep disorders

Hou Yuying,Song Yijun
Department of Neurology,Tianjin Medical University General Hospital;Tianjin Neurological Institute;Tianjin Key Laboratory of Neurotrauma,Variation and Regeneration,Tianjin 300052,China

Epilepsy is one of the nervous system diseases,which is correlated with multiple pathogenic factors and caused by repeated discharge of neurons.Currently,there are more than 50 million people worldwide suffering from epilepsy with an average annual increase of 100 000 cases.The prevalence rate of sleep disorders in epilepsy patients is high,by up to two times than that of healthy subjects.Common sleep disorders in epilepsy patients include insomnia,sleep apnea,restless legs syndrome and parasomnias.The characteristics of sleep abnormalities have differences with the epilepsy syndromes.The relationship between epilepsy and sleep is complex and interactive. The mechanism of combined sleep disorders in epilepsy patients is still unclear.In this paper,the relationship between epilepsy and sleep disorders in epilepsy patients was summarized,which involves multiple aspects such as the possible mechanism of combined sleep disorders,the common features of sleep disorders,the possible mechanism of sleep abnormalities in different epilepsy syndromes and the characteristics of sleep structure,the effect of antiepileptic drugs on sleep architecture abnormalities and its role in combined sleep disorders.

Epilepsy;Sleep disorders;Sleep architecture

Song Yijun,Email:songyijun2000@126.com

天津市应用基础与前沿技术研究计划（14JCZDJC35400）

2016-07-04）

宋毅军，Email:songyijun2000@126.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．06．014