长期使用质子泵抑制剂与小肠细菌过度生长的关系研究

王洪艳，孙士东，毕英杰，倪永泽，杜 倩，吴洪芬

1.青岛大学医学院，山东 青岛 266003; 2.北大医疗鲁中医院 消化内科

长期使用质子泵抑制剂与小肠细菌过度生长的关系研究

王洪艳1,2，孙士东2，毕英杰2，倪永泽2，杜 倩2，吴洪芬2

1.青岛大学医学院，山东 青岛 266003; 2.北大医疗鲁中医院 消化内科

目的 探讨长期使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)与小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的关系。方法 选取北大医疗鲁中医院符合纳入及排除标准的反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者120例，以及健康对照人群60名，通过乳果糖氢呼气试验(lactulose hydrogen breath test, LHBT)诊断SIBO。结果 RE组与健康对照组在年龄、性别分布上差异无统计学意义(P>0.05)；服药前RE组的SIBO阳性率为11.67%，而健康对照组为10.00%，两组SIBO发生率差异无统计学意义(P=0.056)；64例患者坚持服用PPIs 8周，服药前SIBO的阳性率为12.50%，服药后则上升至53.13%，差异具有统计学意义(P=0.001)。结论 应用PPIs 8周后，RE患者的SIBO阳性率较服药前显著升高，PPIs的应用与SIBO发生有关。

反流性食管炎；质子泵抑制剂；小肠细菌过度生长；乳果糖氢呼气试验

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)作用于胃壁细胞，通过抑制H+-K+-ATP 酶达到阻断胃酸分泌的效果。因其抑酸作用稳定、有效、长久，目前PPIs是治疗反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)的首选药物，约80%的RE患者经过标准PPIs治疗后可完全缓解[1]。近年来，该药呈长期使用的趋势。但长期使用PPIs类药物可导致胃肠道营养物质吸收异常[2]、感染、消化道黏膜病变、骨折等多种风险增加[3]。在长期服用PPIs的人群中，不少人会出现腹胀、腹痛、腹泻或便秘等症状。

因此，很多学者认为这与小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的症状有相似性[4]，但是PPIs能否引起SIBO仍未明确。本文通过乳果糖氢呼气试验(lactulose hydrogen breath test, LHBT)诊断SIBO，探讨PPIs和SIBO的相关性，预测SIBO在长期使用PPIs的患者中的发生率，引起临床对该类药物安全性的更多关注。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年6月-2016年6月北大医疗鲁中医院门诊及病房的120例未服用PPIs或者停用PPIs治疗≥3个月的RE患者作为服药前RE组，男62例，女58例，年龄23～65岁，平均年龄(42.28±10.81)岁，健康对照组60例，男32例，女28例，年龄22～66岁，平均年龄(43.031±11.85)岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。对所有入组者行LHBT，记录呼气值；8周之后，从观察组的120例中选取坚持服用PPIs 8周并符合标准的64例患者作为服药后RE组，男34例，女30例，年龄30～65岁，平均年龄(46.03±12.38)岁。停药8周后，再次行LHBT。

1.2 入选标准 服药前RE组纳入标准：同意应用PPIs治疗，且未曾服用PPIs或者停用PPIs治疗≥6个月RE患者。年龄20～65岁；近4周内未使用抗生素、乳果糖、其他制酸药或促进胃肠动力药物；肝功及肾功正常。RE诊断依据LoS Angeles分类(洛杉矶分类)[5]。

1.3 排除标准 既往有肝硬化、肾功能不全、肿瘤、甲状腺疾病、糖尿病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等病史；合并肝、胆、胰腺疾病所致的腹泻、吸收不良及便秘等；既往胃肠道或腹部外科手术史；按照罗马Ⅲ标准，符合肠易激综合征诊断者；未达到诊断标准，但有腹胀、腹泻或者便秘症状持续3个月以上者。

另外随机选取60例健康志愿者(健康对照组)，符合排除标准，近4周内未使用抗生素、益生菌、乳果糖及胃肠动力药物。

1.4 仪器及底物 仪器为英国Bedfont公司生产的Gastrolyzer，型号为EC60Gastrolyzer，氢气浓度以ppm表示，检测范围0～500 ppm，灵敏度为1 ppm，精度±5%。连接仪器的为新型D型接口，底物为荷兰苏威制药生产的乳果糖口服液(商品名：杜密克)。

1.5 方法

1.5.1 RE组及健康对照组进行LABT，记录结果。随后给予RE组埃索美拉唑20 mg,2次/d，疗程8周，结束后，再次行LHBT。

1.5.2 试验前的准备过程要求： (1)试验前1天禁食牛奶等乳制品，豆腐、豆浆等豆制品，粗纤维食物以及葱、姜、辣椒等辛辣刺激食物，要求患者晚餐以淀粉类食物为主，辅以少量的蛋白质。 (2)患者前1天晚餐至第2天接受检查之间空腹时间约14 h，可饮用白开水，禁止饮用饮料，因为饮料中若含有山梨醇，为难以吸收的碳水化合物，细菌会进行分解产生氢气干扰试验结果。 (3)晨起排便，刷牙，禁止做剧烈运动。(4)试验前2 h及试验中不得吸烟。(5)试验中密切观察患者有无头晕及胃肠道反应等不适，若有不适症状，立即停止检测。

1.5.3 试验过程：检查时，将D型接口与呼气仪相连，并行校准工作，校准无误后患者先行基础呼气的氢气浓度检测，后口服乳果糖及温水250 ml。自口服乳果糖的时间点算起，每隔15 min让患者对准D型接口吹气。吹气时尽可能保证每次均匀缓慢呼10次，且每次胸廓扩张程度尽可能保持一致，如此重复150 min。

1.5.4 SIBO评判标准操作者在呼气试验结束后描绘时间一呼气氢浓度曲线，以时间为横坐标，氢浓度为纵坐标。本试验规定氢气浓度的本底值为0～12 ppm。

判断SIBO的标准为： (1)基础呼气浓度≥12 ppm。若试验者基础呼气浓度超过12 ppm，则暂不服用乳果糖，30 min后复测基础呼气浓度，如果仍≥12 ppm则可直接诊断SIBO，若差异较大，则需改日检查。 (2)基础呼气浓度在0～12 ppm的患者，60 min以内出现较小的波峰，并且60 min以后出现较大的波峰，双峰之间有波谷，或者双峰在早期出现融合，可判定为SIBO。(3)曲线无波峰波谷持续，但60 min以内出现高于12 ppm的数值，且随着时间的推移，数值呈持续走高，直至大肠峰的出现。60 min前无≥12 ppm的数值出现，60 min后出现大肠峰，则无SIBO出现。

2 结果

2.1 服药前RE组与健康对照组SIBD比较 服药前观察组的SIBO阳性率为11.67%(14/120)，而健康对照组为10.00%(6/60)，差异无统计学意义(P=0.05)，说明服药前两组SIBO发生率相当。

2.2 服药后RE组与其服药前SIBO发生率比较 从RE组选取64例患者，给予PPIs治疗，完成8周疗程。服药前RE组SIBO的阳性率为12．50%(8/64)，服药后则上升至53．13%(34/64)，差异有统计学意义(χ2=11.978,P=0.001)，完成8周的PPIs治疗后，RE患者的SIBO的阳性率显著提高(P=0.001)。

3 讨论

胃酸是机体防止上消化道出现细菌异常定植的重要屏障。因此，理论上使用PPIs抑酸治疗有可能促进消化道近端出现远端菌群或真菌的异常定植[4-5]。PPIs这一作用首次报道于1994 年并引起了消化学界浓厚的兴趣[6]，相关研究逐渐增多。但不同地区的研究结果相互矛盾，其中不乏高级别的临床证据[7-8]，因而PPIs与肠道菌群紊乱是否相关仍无定论。SIBO是指小肠细菌数增多及组成发生变化的一种状态[9]。SIBO可表现多种胃肠道症状，如腹泻、腹胀、便秘等。对于SIBO诊断的金标准尚未达成一致。诊断SIBO的方式主要分为侵入法及非侵入法。侵入法主要是通过抽吸小肠液进行细菌培养。但此种方法由于操作困难，耗时长，花费高，可行性低，并且根据吸取小肠液的部位不同而有较大差异性，一般较少采用[10-11]，所以目前主要以LHBT和葡萄糖氢呼气试验(glucose hydrogen breath test, GHBT)较为普遍使用。而罗马Ⅲ共识推荐LHBT作为诊断SIBO的最佳手段[12]，考虑到LHBT无创、简便、结果直观，且对SIBO有高度特异性等优势，多数临床试验均采用此方法。我们本次研究采用的是无创的LHBT。

本研究显示，健康对照组与RE组PPIs治疗前SIBO无明显差，RE组PPIs治疗前与埃索美啦坐治疗后SIBO有显著差异。 本研究与Lombardo等[13]的发现较一致，他发现200例GERD患者中50%具有SIBO，与口服抑酸药物治疗有关，在PPIs治疗1年后SIBO的百分比增加。而且，在对SIBO阳性的患者口服利福昔明治疗后，SIBO阳性率明显下降，而且患者的肠道症状较前缓解或消失，从而给了PPIs引起SIBO一个有力的证据[13]。在一项研究中，比较PPIs治疗组和H2受体拮抗剂治疗组中SIBO阳性率，结果发现，PPIs治疗组(37%)高于H2受体拮抗剂治疗组(17%)，表明，抑制胃酸能力越强的药物产生SIBO的可能性越高[14]。我国学者金玲肖等[15]利用GHBT检测57例服用PPIs的患者，结果显示28例出现阳性，并且，PPIs制剂的使用时间越长，出现SIBO阳性的可能性越大，呈正相关。

Del Piano的等[16]一项研究发现长期应用PPIs的患者胃液内可发现大肠杆菌，而在健康者胃内非常少见，表明胃液酸度下降的确会引起胃内相关细菌(如大肠菌)过度生长，增加了感染和肠道疾病的风险。最新的研究又提出细菌的过度增长还可能与胃内杀菌作用的减弱有关，不仅因为胃内pH升高而引起细菌大量增殖[17]。同时长期使用PPIs对胃肠道营养物质吸收异常。蛋白质和脂肪的分解吸收主要依赖胃肠道内蛋白酶和脂肪酶。碳水化合物的分解主要依赖淀粉酶作用，PPIs可升高胃内pH值进而影响蛋白酶和脂肪酶的活性，促进碳水化合物分解的同时抑制肠道正常菌群的代谢生长[18]。本研究虽然存在不足，由于SIBO的诊断尚无金标准，本次研究我们已尽可能完善试验方法以减少假阳性结果的出现，但是仍有可能出现不可避免的假阳性结果，而且PPIs长期用药的定义也不够明确。目前对于长期应用PPIs所致不良反应的认识相对不足。本文初步探讨了长期用PPIs对肠道菌群的影响，为PPIs的合理、安全应用提供了临床证据。

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(责任编辑：李健)

Relationship between the long-term use of PPIs and the small intestinal bacterial overgrowth

WANG Hongyan1,2, SUN Shidong2, BI Yingjie2, NI Yongze2, DU Qian2, WU Hongfen2

1.Medical College of Qingdao University, Qingdao 266003; 2.Department of Gastroenterology, PKU care Luzhong Hospital, China

Objective To explore the relationship between the long-term use of proton pump inhibitors (PPIs) and small intestinal bacteria growth (SIBO).Methods 120 reflux esophagitis (RE) patients from PKU Care Luzhong Hospital who met the inclusion and exclusion criteria and 60 healthy volunteers were collected. The SIBO was diagnosed by lactulose hydrogen breath test (LHBT).Results Before taking the medicine, the rate of SIBO was 11.67% in observation group and 10.00% in the healthy group (P=0.056). The rate of SIBO of 64 patients taking PPIs consistently for 8 weeks was 53.13%, higher than that before taking medicine 12.50% (P=0.001).Conclusion After 8 weeks use of PPIs, the positive rate of SIBO in patients with RE was significantly higher than that before treatment, and the application of PPIs is related to the occurrence of SIBO.

Reflux esophagitis; Proton pump inhibitors; Small intestinal bacterial overgrowth; Lactulose hydrogen breath test

山东省医药卫生科技发展计划项目(2014ws0020)

王洪艳，副主任医师，研究方向：临床药理。E-mail:812349017@qq.com

孙士东，主任医师，教授，研究方向：消化道早癌。E-mail:13964326567@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.025

R574

A

1006-5709(2016)11-1302-03

2016-07-10