早期胃癌诊断的研究进展

王波玲　高　峰

新疆维吾尔自治区人民医院消化科(830001)



早期胃癌诊断的研究进展

王波玲高峰*

新疆维吾尔自治区人民医院消化科(830001)

早期胃癌是指病变局限于黏膜或黏膜下层的胃癌，无论有无淋巴结转移，预后相对良好。我国属于胃癌高发国家，患者确诊时多属中晚期，失去手术机会，生存率低。因此，早诊断、早治疗是提高胃癌患者生存率的关键。本文从血清学检测、影像学检查、内镜检查以及基因检测四个方面就早期胃癌诊断的研究进展作一综述。

胃肿瘤；早期诊断；血清学；影像学；内镜检查；基因

早期胃癌是指病变局限于黏膜或黏膜下层的胃癌，无论有无淋巴结转移。研究[1]显示，早期黏膜和黏膜下胃癌患者的5年生存率已分别达到95%～100%和85%～95%，预后相对良好。早期胃癌患者多无临床症状，或仅有非特异性消化道症状，如上腹部不适、反酸、嗳气、食欲减退、轻度贫血等，服用止痛、抗溃疡药物或调节饮食后疼痛可减轻或缓解，因而往往被忽视而未行进一步检查。随着胃癌病情进展，出现腹痛、腹部肿块等明显症状时已为中晚期。我国属于胃癌高发国家，患者确诊时多属中晚期，失去手术机会，生存率低。因此，早诊断、早治疗是提高胃癌患者生存率的关键。本文从血清学检测、影像学检查、内镜检查以及基因检测四个方面就早期胃癌诊断的研究进展作一综述。

一、血清学检测

1. 胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)：人胃黏膜主要含有两种天冬氨酸蛋白酶，根据免疫原性不同，分为PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃腺主细胞和颈黏液细胞分泌，PGⅡ主要由胃体和胃底黏膜泌酸腺主细胞分泌。PG可反映胃黏膜分泌功能。Samloff等[2]曾提出PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)可作为非侵入性的“血清学胃镜”。刘华一等[3]的研究显示，PGⅠ、PGⅡ 水平以及PGR值下降与胃癌的发生和术后复发密切相关，对胃癌的早期诊断和术后随访具有重要临床意义。吴冠楠等[4]指出，血清PG检测作为一种非侵入性检查手段，适用于不宜行胃镜检查的患者，可对病情进行动态监测。综上所述，血清PG可作为早期胃癌诊断和疗效评估的重要血清学指标。

2. 胃泌素：胃泌素主要由胃窦G细胞合成、分泌，其在胃黏膜癌变机制中起关键作用[5]。马颖杰等[6]的研究表明，胃癌组血清胃泌素水平显著高于萎缩性胃炎组和正常对照组，且进展期胃癌组高于早期胃癌组。黄亚娜等[7]从细胞信号转导途径角度阐述了胃泌素与胃癌的关系，指出胃泌素通过抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、浸润和转移，从而诱导胃癌发生，检测胃泌素水平可作为早期胃癌的筛查手段。

3. 幽门螺杆菌(Hp)抗体检测：Hp是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，革兰染色呈阴性，可定植于胃黏膜。流行病学研究显示，Hp感染与胃癌的发生存在显著相关性，Hp感染后胃癌发生率增加4～9倍，且60%的胃癌患者存在Hp感染[8]。20世纪90年代，国际癌症研究中心(IARC)已将Hp列为人类胃癌的Ⅰ类致癌原。Hp菌体表面存在多种抗原组分如尿素酶、脂多糖、黏附素等，这些抗原均可刺激宿主发生免疫反应，产生IgG、IgA、IgM抗体，血清学检测主要检测的是长期存在于血清中的IgG。目前血清Hp抗体的检测多采用胶体金法，但其敏感性和特异性不甚理想，阴性结果并不能排除Hp感染的可能性，因此需结合其他特异性指标行胃癌早期筛查。

4. 肿瘤标记物：肿瘤标记物是肿瘤细胞产生和释放的物质，以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞或宿主体液中，根据其生化或免疫特性可识别或诊断肿瘤。各种肿瘤标记物在不同病理类型肿瘤中的检出率有明显差异。目前，与胃癌相关的血清肿瘤标记物主要包括糖类抗原72-4(CA72-4)、癌胚抗原(CEA)、CA19-9、CA242等。

①CA72-4：CA72-4属于肿瘤相关糖蛋白，是诊断胃癌的可靠肿瘤标记物。TNM临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者的血清CA72-4含量随分期增加呈逐渐递增趋势，提示血清CA72-4升高有助于胃癌的诊断、病情监测以及预后评估[9]。Yang等[10]的研究表明，CA72-4对胃癌诊断的阳性率优于其他肿瘤标记物，是监测胃癌进程和治疗效果的有效指标，其含量与胃癌分期、肿瘤大小、淋巴结受累等生物学行为关系密切。

②CEA：CEA广泛表达于内胚叶起源的消化系统癌组织，其水平与胃癌的发生、发展、复发、转移和预后密切相关。CEA在正常胃黏膜和癌前病变组织中少量表达或几乎不表达。Nam等[11]的研究表明，CEA升高可辅助胃癌早期诊断，在胃癌复发或转移的患者中，CEA升高较临床影像或胃镜表现改变提前2个月。朱虹[12]的研究显示，单项检测CEA诊断早期胃癌的敏感性和特异性较低，分别为46.5%和78.2%，与多项肿瘤指标联合检测有助于提高诊断效率。

③CA19-9：CA19-9是一种黏蛋白型糖蛋白类肿瘤标记物，可存在于胎儿胃、肠、胰腺上皮，在正常成人胃、胰腺中浓度较低。CA19-9水平与腺癌密切相关，在胃癌患者体内明显升高，是检测消化道肿瘤的有效指标[13]。李继广等[14]的研究显示，血清CA19-9升高是胃癌患者发生淋巴结转移的独立预测因子。朱虹[12]的研究表明，血清CA19-9诊断胃癌的敏感性较低(41.2%)，特异性较高(89.1%)，并指出肿瘤标记物单独应用于胃癌早期筛查的价值不大，多项肿瘤标记物联合检测可显著提高诊断的敏感性和特异性，为胃癌早期筛查提供线索。

④CA242：CA242是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，在健康人群血清中含量极低，但在消化道恶性肿瘤患者血清中含量较高。王海燕[15]对胃癌患者的胃组织提取液和血清CA242表达进行检测，结果显示CA242诊断胃癌的敏感性高于CEA，表明CA242对早期胃癌的诊断意义高于CEA。

⑤C反应蛋白(CRP)：CRP是一种环状五聚体结构的高度 保守急性时相蛋白，广泛用于诊断全身急、慢性炎症。Lukaszewicz-Zając等[16]比较了促炎蛋白白细胞介素-6(IL-6)和CRP与经典肿瘤标记物CEA和CA19-9在胃癌诊断中的临床意义，结果表明IL-6和CRP诊断胃癌的效应优于CEA和CA19-9，提示血清IL-6和CRP在胃癌诊断中具有重要意义，但其对早期胃癌的诊断效应仍需研究证实。

二、影像学检查

1. X线钡餐检查：X线钡餐检查可观察消化道轮廓、形态以及功能，能显示全胃像、癌灶占胃腔的比率以及与周围脏器的关系，受检者无痛苦，对胃癌的诊断和治疗颇为重要。曹晓莉等[17]的研究表明，X线钡餐检查不仅可对胃癌作定性诊断(良、恶性)，亦可作定量诊断(癌灶大小、柔软程度、黏膜皱襞改变等)，是胃癌早期诊断的重要手段。

2. CT检查：CT检查适用于各年龄段人群，严重心肺疾病患者、孕妇、先天畸形者亦适用，可清楚显示部分向腔外生长的肿块、邻近组织、脏器受累情况以及远处脏器、淋巴结转移情况，是诊断胃癌的重要检查方法，在胃癌临床分期方面亦具有显著优势。Mehmedovic'等[18]指出，CT诊断胃癌具有较高的临床价值，其对早期胃癌的诊断率为89%，敏感性为73%，特异性为93%。姚富兴等[19]的研究显示，多层螺旋CT横断位结合多平面重建对早期胃癌的检出率显著高于超声内镜，对临床诊断具有重要的指导价值。

三、内镜检查

1. 普通胃镜检查：普通胃镜可较快筛查全胃黏膜，发现早期胃癌的可疑病变处，为早期胃癌诊断提供了进一步检查的方向，在发现异常黏膜病变的基础上再行色素内镜、放大内镜等检查，可避免盲目性和重复性检查，有助于早期胃癌的诊断。

2. 色素内镜：色素内镜是指在常规内镜检查的基础上辅助使用染料或色素以增加病变与正常组织的对比度，使病灶形态、范围的显示更为清晰，有利于发现黏膜微小病变，从而有针对性地取活检，以提高早期病变检出率。常用的内镜下染料有靛胭脂、亚甲蓝、卢戈氏碘液、甲苯胺蓝、刚果红、龙胆紫等。陈巍峰等[20]对77例癌前病变和早期胃癌患者采用乙酸联合靛胭脂染色放大内镜进行诊断，以病理诊断为金标准，结果显示其敏感性和特异性分别为92.9%和98.4%，显著高于单一色素染色内镜的准确率。

3. 放大内镜：放大内镜是一种附有变焦镜头，具有高像素和高分辨率的内镜，可将图像放大至60～170倍，有利于观察胃小凹形态和毛细血管特征，便于发现微小和浅表的早期胃癌。放大内镜下早期胃癌可表现为胃小凹形态不规则或形态破坏、胃黏膜集合静脉和真毛细血管网消失、出现肿瘤新生血管等。胃黏膜表面的微细结构发生不规则变化是癌前病变和早期胃癌的特征性表现[21]。

4. 内镜窄带成像术(narrow band imaging, NBI)：NBI是利用滤光器过滤内镜光源所发出的红蓝绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱用于诊断消化道疾病的技术，不仅能精确观察消化道黏膜上皮形态，如上皮小凹结构，亦可观察上皮血管网形态。NBI的操作与普通内镜基本一致，在操作中可随时切换至NBI模式观察病灶。附带NBI功能的变焦放大内镜可在近距离放大观察病灶后再开启NBI模式，以便更清晰地观察病灶表面黏膜、血管形态等，有助于对病灶行定性、靶向活检。Tao等[22]对NBI联合放大内镜与普通白光内镜用于诊断胃癌进行了比较，结果显示NBI联合放大内镜较普通白光内镜诊断早期胃癌具有更高的特异性(99.5%对89.5%)和准确性(99.2%对89.0%)。

5. 内镜超声：内镜超声实现了内镜与超声的双重诊断，可清楚显示胃壁结构。目前内镜超声在临床上主要用于鉴别早期和进展期胃癌，肿瘤位置、组织学类型、病理分型、分化程度等因素均可影响内镜超声的诊断结果[23]。内镜超声检查技术同时具有内镜和超声检查的优点，既可有效观察胃黏膜病变情况，亦可及时了解病变深度[24]。Kwee等[25]的研究显示，内镜超声诊断早期胃癌的敏感性为87.8%，特异性为80.2%，对胃癌的诊断和治疗具有重要意义。

6. 富士智能电子分光技术(Fuji intelligent color enhance-ment, FICE)：FICE又称多带显像(multiple band imaging， MBI)，其原理是应用特殊滤光片使通过光学滤器的光谱变窄，同时使短波长的蓝光成为主要构成成分，可加强对黏膜表层结构和微血管系统的观察，进而发现在普通白光内镜下难以发现的病变，以便更准确地引导活检，提高早期胃癌的诊断率。Yu等[26]的研究显示，FICE结合放大内镜有助于诊断和鉴别早期胃癌，并可提高内镜黏膜下切除术对早期胃癌的完全切除率。然而，目前关于FICE应用于早期胃癌的研究尚少，有待进一步研究明确其价值。

7. 共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy, CLE)：CLE可清晰显示细胞、亚细胞以及断层病变细微结构，被称为“光学活检”[27]。Bok等[28]对46例胃腺癌患者分别行常规内镜活检和CLE检查，结果显示CLE对腺癌的诊断准确率达91.7%，而常规内镜活检为85.2%，两者联合可使准确率提高至98.1%，提示CLE可弥补常规内镜活检的局限性。

8. 荧光内镜：荧光内镜是利用激光诱导组织自体荧光或应用外源性光敏剂后诱发荧光的光谱差异性来判断组织性质的内镜诊断方法，是近年来研究较为活跃的一种光学诊断技术。肿瘤组织可引起荧光强度或光谱变化，使病变组织清晰显示，从而与正常组织进行鉴别，提高随机活检的准确率和命中率[29]。Kobayashi 等[30]的研究显示，荧光内镜诊断早期胃癌的敏感性和特异性分别为94% 和 86%，具有较好的诊断效应。

四、基因检测

胃癌的发生是多因素、多步骤的演变过程，包括原癌基因、抑癌基因的遗传学和表观遗传学改变等[31]。癌基因可编码促进细胞增殖和生长的多肽类物质，抑癌基因可产生抑制细胞增殖、促进凋亡的蛋白质，两者相互协调以维持细胞存活/死亡的动态平衡，当癌基因和(或)抑癌基因发生变化时，可引起细胞增殖、凋亡失衡，从而诱发肿瘤。通过检测突变基因有助于胃癌的早期诊断，且可发挥监测预后的作用。研究发现增殖细胞核抗原(PCNA)、p53、p16、ras蛋白以及端粒酶等均可作为早期胃癌的检测指标，但临床应用有限[32]。目前对生物标记物的研究主要集中于DNA和蛋白质，但微RNA(miRNA)与前两者相比具有结构稳定、易检测等优势，有望成为胃癌早期诊断的指标。Zheng等[33]的研究显示，has-miR-196a和has-miR-148a可作为早期胃癌筛查诊断的重要生物学标记物。

五、结语

胃癌的发生、发展是一个多因素综合作用的过程，机制复杂，目前尚缺乏特异性的诊断方法。在临床工作中应充分结合血清学、影像学、内镜以及组织学检查，以提高早期胃癌的诊断准确率，争取最佳治疗时间以及有效指导治疗，实现胃癌早诊断、早治疗，从而提高患者生存率。

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(2015-11-22收稿；2016-02-06修回)

Progress in Study on Diagnosis of Early Gastric Cancer

WANG Boling, GAO Feng.

Department of Gastroenterology, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Uygur (830001)Correspondence to: GAO Feng, Email: xjgf@sina.com

Early gastric cancer is the gastric cancer limited to mucosa or submucosa no matter there is lymph node metastasis or not, and its prognosis is relatively good. China is the high morbidity area of gastric cancer, most patients with gastric cancer are diagnosed at an advanced stage losing the chance of operation and the survival rate is low. Therefore, early diagnosis and treatment is crucial for improving the survival rate of patients with gastric cancer. This article reviewed the progress in study on diagnosis of early gastric cancer from the following aspects: serology, imaging, endoscopy and genetics.

Stomach Neoplasms;Early Diagnosis;Serology;Imaging;Endoscopy;Gene

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.012

*本文通信作者，Email: xjgf@sina.com