基于藏药药性理论的藏药复方制剂安全性评价研究思考＊

任小巧，毛 萌，祝日荣，郭慧娟，王明强，武慧超

（北京中医药大学民族医药学研究所 北京 100029）

基于藏药药性理论的藏药复方制剂安全性评价研究思考＊

任小巧＊＊，毛 萌，祝日荣，郭慧娟，王明强，武慧超

（北京中医药大学民族医药学研究所 北京 100029）

本研究主要通过分析藏医方剂基本规律，结合现代中药毒性研究的方法和成果，提出基于藏药药性理论的含毒性药材藏药复方制剂安全性的研究思路。在藏医药文献、临床数据及藏药药性理论的基础上，开展藏药复方制剂的安全性研究，有助于完善对藏药复方制剂的认识，并有助于科学地阐释藏药复方制剂本质，正确评价和客观对待藏药的不良反应和毒副作用。

藏药 制剂 安全性评价 思路方法

藏医药学经历几千年传承与发展，越来越受到人们的重视和关注，这是藏药疗效显著的有力证据，也是其逐渐被医学界普遍接受的根本前提。然而，由于藏药复方制剂中普遍含有毒性药材，影响了药物的推广应用；加之近年屡次见到黄连、马兜铃酸、鱼腥草注射液、何首乌等中药制剂安全事件的报道，藏药制剂安全性评价的研究显得尤为重要。本文在分析藏医方剂基本规律的基础上，结合现代中药毒性研究方法和成果，提出了基于藏药药性理论的含毒性药材藏药复方制剂安全的研究思路，供进行藏药复方研究时参考。

1 藏药复方制剂概况

藏药方剂是藏医药的重要组成部分，是当今藏医药学创新发展的重要源泉。成书于7世纪、现存最早的古籍藏医书《布吉黄皮医书》记载藏药方剂70余种；至8世纪藏医名家宇妥·元丹贡布所著《四部医典》收载汤剂、散剂、丸剂、糊剂、酥油剂、灰剂、膏剂、药酒剂等8种剂型的藏药复方，涉及临床各科用方2 258 种，该书从藏药方剂的结构、组方规律、治疗原则、服药宜忌和剂型选择等方面进行了较详细的论述，基本形成了系统完整的藏药组方体系，初步建立了藏医药物学理论体系[1]，为藏医临床医学的发展奠定了基础；之后，随着历代藏医药学家的不断充实，藏医药方剂体系更加完善。2014年度国家出版基金资助项目，华夏文明传承创新区建设重点出版项目——《藏药方剂宝库》，共收载藏药3 953个方剂，治疗不同种类疾病111类，包括头部疾病、眼病、耳病、鼻病、口腔病、心脏病、肺病、肝病、胆病、脾病、胃病、食道病、肾病等，书中涉及入方藏药1 200余种；其中大部分方剂系由藏文译成汉文，是迄今较为完备和具有重要学术价值的藏药书典。目前，藏医临床常用的藏药方剂在1 000种左右，这些藏药方剂在治疗常见病、多发病、疑难病方面具有显著疗效，尤其是对心脑血管疾病、类风湿、风湿性关节炎、消化系统疾病、妇科病等优势病种的疗效得到公认；这些方药至今仍然是藏区人民群众防病治病的重要手段。值得一提的是，如今在大部分中医院逐渐被西化的今天，藏医师们依然用纯粹的藏医药保护着藏区人民的健康（笔者因课题原因，派学生在西藏藏医院收集临床研究病例，亲自感受到了藏医师为藏区人民服务的氛围，藏医院仅用藏医药，诊室内仍然人满为患，藏族人民对藏医药的信赖也可见一斑），这足以说明藏医药的临床经验及其疗效是无可置疑的。随着人们对藏医药认识的加深，藏医药的应用范围也不断扩大，藏医药已逐渐走向全国、乃至全世界；与此同时，业界对其安全性的质疑也日益凸显。因此，对藏医药的再评价，尤其是对其安全性的再评价研究刻不容缓。

2 开展藏药复方制剂研究的必要性

2.1 藏药复方制剂的安全性研究是保证人民用药安全的基础

由于藏药含矿物药材及毒性药材比例较大[2]，藏药的不良反应也常有报道。有研究[3]用二十五味松石丸[松石、珍珠、珊瑚、朱砂、诃子（去核）、铁屑（诃子制）、余甘子，五灵脂（渣驯膏）、檀香、降香、木香马兜铃、鸭嘴花、牛黄、广木香、绿绒蒿、榜噶、肉豆蔻、丁香、伞梗虎耳草等]治疗慢性乙型肝炎，每日1丸，3年后，蓄积中毒；而另有报道[4]应用二十五味松石丸治疗淤胆型肝炎20例，并未见发现明显毒副反应，但服用过量会出现上腹部不适、腹胀、恶心、腰背酸痛、腹泻等消化系统症状；张增珠等[5]报道应用六味安消胶囊[土木香、大黄、山柰、寒水石（煅）、诃子、碱花]后导致病人出现全身寒战、乏力1例，头晕、头痛、呼吸困难等症状11例，停药后以上症状均缓解，这些反应无疑是临床用药安全性的预警信号。孙红娟[6]报道口服五味麝香丸（诃子、川木香、麝香、藏菖蒲、一枝蒿）急性中毒103例，服药后出现起病急、病情重的特点，口、舌、四肢麻木为病人就诊的常见首发症状，或伴有恶心、呕吐、腹痛、头昏、复视、流涎、呼吸急促、心率缓慢、不齐等，重则死亡。笔者认为五味麝香丸治疗量与中毒量接近，口服用药吸收快、中毒迅速。董燕飞等[7]分析藏药独一味胶囊的相关报道，发现有不良反应的报道14 篇，发生不良反应的总共83例（占3.21%），主要症状为轻微恶心呕吐、胃部不适、头晕乏力、腹泻、过敏等。由以上报道可以看出，藏药复方的安全性逐渐受到关注。进一步分析现有藏药安全性研究的文献发现，这些研究主要集中在对单味藏药材安全性、毒性研究上；在藏药复方制剂的安全性研究方面，虽然已经开展了一些经典名方的安全性研究，但研究的品种数量、研究深度或减毒机制的研究文献均较少，这难以满足广大人民群众日益增长的临床用药需求，难以保证人民用药安全。因此，为了发挥藏药方剂调节整体机能的优势，发挥藏药在优势特色病种治疗方面的作用，应用藏医药理论，全面分析藏医药文献和现代研究文献资料，结合现代科学技术，深入开展藏药复方制剂的安全性研究，挖掘整理常用藏药制剂中毒性药材及其减毒技术，建立基于藏药药性理论的藏药复方制剂安全性评价研究的方法，对于保证用药安全，促进藏医药的深入研究，揭示藏药复方的作用机理，以及加快藏医现代化进程具有重要意义。

2.2 藏药方剂安全性研究已经成为藏药产业可持续发展亟待解决的重大问题

改革开放以来，西藏、青海、甘肃、四川、云南等藏区的藏药企业在营销方面表现出了既传承经典、又引进现代技术和管理理念的特点；特别是“十一五”以来，西藏藏药产业迅猛发展，取得了一定成绩＊* http://news.xinhuanet.com。据统计显示，“十一五”、“十二五”期间，西藏全区2010年以藏药生产为主体的藏医药工业产值为6.5亿元人民币；至2015年，西藏藏药产值要力争突破13亿元，5年内将实现翻番；这些企业中，以藏药企业龙头——奇正藏药股份有限公司发展最为突出，涵盖了国内销售规模最大的藏药品种，其中，奇正消痛贴在内地拥有近2亿人次的使用频率，占中国外用止痛贴膏市场份额的18.63%，连续6年排名市场第一，其年销售额单品种达到或将超过10亿元。目前，藏药行业正处于重要的发展机遇期，藏药产业作为我国一藏区的战略性产业已经纳入了藏区经济发展计划，其中的部分产业已显示出新型经济支柱产业的苗头，这为藏药事业提供了广阔的发展空间。同时，随着现代医学的发展，以及中药产业、现代医药产业竞争的加剧，无疑也对藏药未来的生存和发展提出了极为严峻的挑战。面临机遇与挑战，藏药能否充分发挥自身的优势和特色，需要通过技术创新和多学科融合，构建适合藏药特点的研究平台。如何继承发展藏医药的优势，开展藏药制剂的安全性再评价，并积极探索含毒性药材藏药制剂的毒效相关性，构建现代有毒藏药毒、效相关性研究关键技术平台，是藏药产业的发展可持续发展亟待解决的重大问题。

3 中药制剂安全性评价研究现状

目前，在全国无数科研工作者的努力下，已经初步建立了早期发现药物毒性的研究技术及相应的检测方法，发现了部分有毒药材的毒性物质基础，初步确立了有毒中药新药研发的关键技术[8]。这些研究大多是基于中药成方制剂的安全性研究，关注点在于脏器毒性反应及所含毒性药材的毒性物质基础，是在生理状态下开展该药的毒性研究；这与中医治病强调的“有是证，用是药”、“辨证施治”有一定差距，在“无证”状态下开展研究，药物必然表现出一定的毒性反应，正如机体在无细菌感染的情况下应用抗生素会导致菌群失调一样，脱离临床实际——将中药的毒性研究建立在正常状态下的研究，或者脱离整体方剂的配伍原则来进行研究，或脱离机体所处的疾病阶段（中医的证型）开展研究，所得的研究结果也很难准确反应中药安全性的真实情况。有专家认为[9]：不管是中药单方还是复方，在不同的生理、病理状态下所表现的毒性强弱存有差异；另外，在不同病理状态下，药效、毒效物质或发生角色转变，如：中药附子在用于寒证时发挥治疗作用，应用于热证时产生毒性作用，因此，中药的毒性要充分考虑机体的状态。为了深入探讨中药的毒性问题，给中药毒性以科学的阐释，有学者以何首乌为例开展药物安全性研究，进一步反思中药毒性评价及合理性研究的误区和问题，认为“现代研究对中药毒副作用证据积累严重滞后”，并提出“由于中药与化学药在毒性研究需求方面有着本质区别，套用化学药的毒性评价研究模式难以满足中药毒性评价及合理制用的需求”[10]。这些认识和研究经验告诉我们，现代药理毒理学对有毒中药的认识逐渐发生改变，对有毒中药的研究也逐渐由单纯正常状态下观察药物毒性转向在不同生理、病理状态下的研究。中药毒理研究的思路方法和经验为藏药毒理研究都提供了一定的参考。

4 基于藏药药性理论的藏药复方制剂安全性评价研究思考

4.1 含毒性药材藏药复方制剂文献的挖掘整理研究

几千年前的藏医药文献已记载有药物不良反应相关内容，并详细叙述了药物不良反应对人体的利弊，强调减少有毒药物的不良反应同时要维持药物原有的功效。如《晶珠本草》不仅强调藏药的药性，也注重药物的毒性；又如《门阿百布木》说：“黄金味涩化味苦，性凉，解毒，益寿，但是有毒，能绝育”；《甘露小灯》中说：“石灰未烧熟入药，如毒入药，能杀灭胃火，堵塞脉管，生痞肿、铁垢病、腹水、剑突痞肿”等。再从藏医对于毒性药物的临床应用来看，早在公元前约126年，则拉嘎玛耀德提出 “有毒就有药”，说明当时人们已经认识到“药毒并存”和“有毒就有针对性的解药”的概念。既然药物有一定的毒性，那么临床应用时需要祛除药物的毒性，保住药物的疗效。藏医前辈们通过上千年的临床实践，总结出了藏药去毒的原则，如藏药植物的去毒，根茎类药去外皮内髓、枝类药去节、叶类药去柄、花类药去萼片、果类药去核仁[11]；而对于有些有毒藏药则需要经炮制减毒后方可入药，如金属类、矿石类药物必须经过洗炼、熬炼、配炼、烧炼、煅灰等炮制加工后方可入药。千百年来，藏药师根据藏药的属性，总结了一套藏药炮制的经验，并形成了藏药炮制学，其中最具特色的如“佐太”的炮制，在其不同的流程中，添加不同种类、不同剂量的原生自然辅料；再如寒水石以不同的炮制方法炮制后入药，可以起到不同的作用。更值得注意的是在进行矿物药的炮制时，藏医往往选用一些药物作为矿物药进行炮制的辅料，如铁屑炮制时用诃子，水银炮制时用沙棘，寒水石炮制时用奶制等；但对藏药炮制时加入辅料（主要是一些藏药材）以增加药物疗效及减轻毒性原理的研究尚少。与中药一样，有些藏药的毒性，则需要按照一定规则进行组合后以减轻其毒性，增加其功效、扩大其治疗范围，适应复杂病情、预防药物中毒，达到整体调节的目的，藏医在应用有毒的藏药材，往往注意应用一些抑制其毒性药物的配伍，如：用牛黄、熊胆、红花、沙棘膏配伍朱砂，用荸荠、沙棘配伍寒水石等。因此，开展含毒性药材的藏药复方制剂毒理研究时应通过数据挖掘技术对藏医经典著作《四部医典》及其他藏医药著作中藏药处方应用毒性药材的规律进行挖掘整理，并结合现代分析化学相关知识，探讨含毒性藏药方法制剂的可能毒性表现，为藏医药临床用药提供依据，为藏药毒性理论研究提供文献支持，为新药开发提供基础数据。

4.2 基于临床的含毒性药材藏药复方制剂的研究

由于历史原因，大部分已上市的藏药并未经过系统的安全测评，但是这些藏药千百年来在藏区一直作为成药或者医院制剂在临床上广泛应用，也有大量的临床证据支持。因此，采用病例对照研究或者队列研究的方法，在己有的临床数据中，进行数据挖掘或者将己经收集到的数据进行分析，以调查特定藏药或某类藏药与相关不良事件的联系及其安全性隐患。但是在藏区的临床数据库中，研究所需的数据还不够详尽和准确，比如缺少确切的患者临床数据或检查数据，导致研究的开展有一定计算难度。因此，医院集中检测的研究方法在藏药复方制剂临床安全性研究的作用应加以重视，根据医院集中检测结果可以获得所需的各种数据，便于开展流行病学统计、得到不良反应发生率等；同时，根据监测结果可以发现安全性信号，这些安全性信号，不仅可以作为预警的依据，还可以通过对安全性信号分析出现安全性问题可能的脏器及可能造成安全性问题的药品，依此开展药物毒性实验研究及控毒/减毒方法研究，以保证藏药安全性和有效性。

4.3 基于藏药药性理论的藏药复方制剂的安全性系统实验研究

4.3.1 基于藏药药性理论的藏药复方制剂的安全性研究

藏药药性理论分六味、八性、十七效。藏药配方是根据某一疾病的病理、病因和属性，通过六味、八性、十七效，以及三化味有机组合，以君王、大臣、王妃、庶民等的组方原理进行组方，藏药配伍应用是藏医用药的主要形式，药物通过药味配伍和药性配伍，能增效、减毒、扩大治疗范围，适应复杂病情及预防药物中毒。有研究发现，很多藏药处方中含有毒性乌头，同时含有诃子。从藏药药性理论看，诃子味涩、甘而酸，滋养身体七精，滋补生肌，治疗隆病；而乌头性味辛、大热、有大毒；藏医认为味涩、酸的药物，其性重、稳、钝、柔等，味辛的药物其性热、锐、干、轻、糙，从藏医药物的对治理论[12]来分析乌头、诃子配伍的处方大多具有重、稳、钝、热、锐等特性，故临床上多用于治疗风上血亢之类、赤巴病、培根病、不消化症、热证、喉蛾等病症；而现代研究认为“诃子可解草乌毒”，并不是由于在炮制或配伍过程中诃子直接降低了极毒的双酯型生物碱的含量，而是其中的鞣质成分与生物碱结合生成难溶物质，该难溶物质在水煎煮的过程中可缓慢释放并发生水解，降低毒性的同时，可保证持续的发挥作用[13]。据此不难看出藏医是将“药物、机体状态、药物体内过程及药物的治疗效果”作为一个统一的整体来认识。因此，开展藏药安全性研究绝不能孤立开展单纯一味药材的毒性研究，而应进行整体研究和设计，即基于藏药复方整体及机体整体功能状态开展藏药复方制剂的安全性研究至关重要。

从系统科学的观点来看，机体可看作一个复杂的生物网络，疾病是身体原有网络平衡状态的改变，刚刚兴起的网络生物学与网络药理学理论和技术从“点（生物靶分子）-线（途径）-面（网络）”多个水平说明药物作用的构成及其因果关系，药物的有效性或毒性（安全性）与其对生物网络中心节点的干预有关[14，15]，这种研究思路与方法为开展含有毒藏药复方制剂的安全性及毒性研究及毒性成分筛查、致毒机制和减毒效应等研究提供了新策略。藏药复方制剂是通过整体调节而影响生物网络中心节点，使恢复到原有平衡状态。因此，可借鉴网络生物学与网络药理学理论和技术开展藏药复方制剂安全性研究。

4.3.2 基于藏药药性“化味”理论的藏药复方制剂安全性研究

藏医认为药物入胃，通过胃的消化分解，能使原有之味发生变化，即“化味”，如甘咸两种药物，经过初步培根消化后，则化为甘味。酸味经赤巴消化后，仍然化为酸味。苦、辛、涩3味经消化后，转化为苦味，即藏医所谓的“三化味”。药物进入人体消化后出现“化味”，实际上是药物在体内代谢、转化过程中发生了相应变化。与现代关于代谢组学的认识高度一致。代谢组学以生物体内相对低分子质量物质的动态规律变化来表征生物体的生理病理变化趋势，并最终还原相关联的生物事件，以揭示生物体的生理病理变化实质和机制[16]；其研究的对象是机体整个代谢网络的终端产物，反映了机体的真实状态并能代表机体整体功能，基于代谢组学的中药现代化研究是近年来中药研究的热点[17]。有学者利用代谢组学技术，确认有毒中药黑顺片在体内生物标记物为牛磺酸三甲胺-N-氧化物，从尿液牛磺酸累积效应推知黑顺片心脏毒性的剂量依赖性[18]；在藏药研究方面，邝婷婷等[19]已经将代谢组学研究应用于藏药复方制剂的研究，但未见应用代谢组学技术开展藏药复方制剂安全性研究的文献报道。

图1 含毒性药材藏药复方制剂的研究整体构架图

5 结语

藏药是在藏医理论指导下用以防病治病的药物。藏药复方制剂不仅是藏医临床的基础，也是藏药新药研究的源泉，基于藏药药性理论开展藏药复方制剂安全性评价研究，完善对含有毒藏药复方制剂的认识，科学阐释藏药毒性的本质，准确描述藏药毒性理论的科学内涵，科学正确评价和客观对待藏药的不良反应和毒副作用。这不仅有对保障藏药安全性有现实意义，同时对保护、发展藏医药有重要的社会价值。

1 拉毛才让,华尖本.藏药方剂的发展现状浅析.中国民族医药杂志, 2014(10)： 40-41.

2 任小巧,毛萌,郭慧娟.藏药矿物药的认识及研究思路.中华中医药杂志, 2016, 31(1)： 21-24.

3 卢海儒,刘志勤.二十五味松石丸引起严重肾功能损害.药物不良反应杂志, 2003(6)： 413．

4 端智才让.藏药25味松石丸治疗淤胆型肝炎20 例疗效观察.中国民族民间医药杂志, 2000(2)： 83．

5 张增珠,李刚,吴地尧,等.六味安消胶囊致临床不良反应2例.中国药师, 2009(10)： 1456。

6 孙红娟.五味麝香丸急性中毒103例报告.西藏医药杂志, 2002(5)：26-27.

7 董燕飞,王聿成,王璞.《中国药典》藏药成方制剂的不良反应文献分析.云南中医学院学报, 2012, 35(4)： 14-17.

8 叶祖光,张广平.中药安全性评价的发展、现状及其对策.中国实验方剂学杂志, 2014, 20(16)： 1-6.

9 赵红玉,周春祥.基于药、毒效成分辨证关系探讨有毒中药研究思路.中草药, 2008, 39(11)： 1601-1604.

10 王伽伯,高月,肖小河.从何首乌肝损害论符合中药安全用药需求的毒性评控方法(摘要).中华中医药学会2014第七次临床中药学术研讨会论文集, 2014.

11 格桑次仁.藏药不良反应初探.中国民族医药杂志, 2007(4)： 27-28.

12 任小巧,毛萌,郭慧娟,等.藏药药性理论及其对现代藏药药性理论研究的启示.世界科学技术-中医药现代化, 2015, 17(9)： 1911-1916.

13 杨畅,李飞,侯跃飞,等.诃子草乌配伍与诃子制草乌水煎液中生物碱含量的比较-诃子制草乌炮制原理探讨Ⅱ.中国实验方剂学杂志, 2013, 19(4)： 130.

14 李发美,熊志立,鹿秀梅,等.中药质量控制和评价模式的发展及系统生物学对其的作用.世界科学技术-中医药现代化, 2009, 11(1)： 120-126.

15 Hopkins A L. Network pharmacology: the next paradigmin drugdiscovery. Nat Chem Biol, 2008, 4(11)： 682-690.

16 Nicholson J K, Connelly J, Lindon J C, et al. Metabonomics:a platform for studying drug toxicity and gene function. Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(2)： 153-161.

17 范刚,周林,赖先荣,等.基于代谢组学的中药质量控制研究思路探讨.世界科学技术-中医药现代化, 2010, 12(6)： 870-875.

18 Li L, Sun B, Zhang Q, et al. Metabonomic study on thetoxicity of Hei-Shun-Pian, the processed lateral root of Aconitum carmichael Debx. (Ranunculaceae). J Ethnopharmacol, 2008, 116(3)： 561-568.

19 邝婷婷,张海伟,陈一龙,等.藏药三果汤散干预高原红细胞增多症模型大鼠的代谢组学研究.世界科学技术-中医药现代化, 2014, 16(1)： 171-176.

Thoughts on Safety Evaluation of Tibetan Medicine Compound Preparation Based on Theory of Medicine Property in Tibetan Medicine

Ren Xiaoqiao, Mao Meng, Zhu Rirong, Guo Huijuan, Wang Mingqiang, Wu Huichao
(Institute of Ethnic Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

This study was aimed to investigate study thoughts on the safety of Tibetan medicine compound preparation contained toxin herbs based on theory of medicine property in Tibetan medicine through the analysis of the basic rules of Tibetan medicine prescriptions in combination with the methods and results of modern Chinese medicine toxicity research. Based on Tibetan medicine literatures, clinical data and theory of medicine property in Tibetan medicine, the study on safety of Tibetan medicine compound preparation was carried on. This study contributed to the understanding of Tibetan medicine compound preparation and the scientific interpretation of the intrinsic quality of Tibetan medicine compound preparation, as well as the correct evaluation and objective attitude towards the adverse reactions, toxic and side effects of Tibetan medicine.

Tibetan medicine, preparation, safety evaluation, thoughts and methods

10.11842/wst.2016.01.023

R29

A

（责任编辑：朱黎婷 张志华，责任译审：王 晶）

2015-09-09

修回日期：2015-11-04

＊ 国家科学技术部“十二五”科技支撑计划（2014BAI10B10）：民族医药病证结合及特色治疗技术临床研究，负责人：哈木拉提·吾甫尔。

＊＊ 通讯作者：任小巧，教授，主要研究方向：民族药及中药药理毒理研究。

更正：现将2015年第17卷第12期第2467页第11行“①营养康复（17.0%）是肿瘤患者最为迫切的康复需求”，改为“①营养康复（72.8%）是肿瘤患者最为迫切的康复需求”，特此说明。