IL-17与肝病关系的研究进展

叶江锋琚　坚王　伟赵钰鑫 程　刚

昆明医科大学1(650000)　昆明医科大学第二附属医院特需病房科2急诊医学部3四川省宣汉县中医院内二科4



IL-17与肝病关系的研究进展

叶江锋1琚坚2*王伟3赵钰鑫1程刚4

昆明医科大学1(650000)昆明医科大学第二附属医院特需病房科2急诊医学部3四川省宣汉县中医院内二科4

白细胞介素17(IL-17)是近年新发现的细胞因子，主要表达于激活的CD4+T细胞。IL-17家族可诱导多种趋化因子以及前炎性因子分泌，参与免疫调节和炎症反应。IL-17在多种肝脏炎症性疾病中的表达明显增高，如自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、慢性肝炎和肝癌，并与疾病的炎症程度呈正相关。本文就IL-17与相关肝病的关系作一综述。

白细胞介素17；肝疾病；细胞因子类

一、白细胞介素17(IL-17)概述

IL-17于1995年首先从CD4+T细胞文库中克隆获得。人IL-17是由155个氨基酸组成的同型二聚体，相对分子质量为35×103，N端为由19～23个残基组成的信号多肽，染色体定位于2q3l。IL-17与单纯疱疹病毒的开放阅读框架13有72%的同源性，与鼠的细胞毒性T细胞相关抗原8有63%的同源性。IL-17主要由Th17细胞分泌，此外，自然杀伤T细胞、γδT细胞在相关疾病中亦可分泌IL-17。IL-17是一种重要的炎症介质，可诱导其他炎症细胞因子[如IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)]、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、MCP-2和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，引起炎症细胞浸润和组织损伤[1]。同时IL-17可通过粒细胞集落刺激因子(G-GSF)和IL-8参与中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，并能促进树突细胞(DC)的成熟。IL-17的生物学功能包括诱导表达细胞因子、招募中性粒细胞、促进细胞增生分化等。IL-17家族可诱导多种趋化因子以及前炎性因子分泌，参与免疫调节和炎症反应。

研究发现，IL-17在淋巴细胞增殖分化、生物因子转录与表达以及多种疾病的免疫调节中发挥生物学功能，在炎症性、自身免疫性、感染性、神经性疾病以及癌症中起有重要作用[2]，如炎症性肠病[3]、阻塞性肺病[4]、支气管哮喘[5]、自身免疫性心肌炎[6]、类风湿性关节炎[7]等。研究还发现IL-17在多种肝脏炎症性疾病中的表达明显增高，如自身免疫性肝炎(AIH)[8]、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[9]、酒精性脂肪性肝病[10]以及慢性病毒性肝炎，并与疾病的炎症程度呈正相关。最近有研究[11]发现，在慢性乙型肝炎(CHB)相关的肝纤维化过程中，肝内Th17细胞数量明显增加，并与纤维化程度相关。本文就近年来IL-17在相关肝病中的作用及其调节机制作一综述，从而为阐明相关肝病的发病机制提供新的理论依据。

二、IL-17与肝病的关系

1.IL-17可促进乙型肝炎后肝纤维化的发生：李彩东等[12]的研究发现，与健康对照组相比，慢性无症状HBV携带者(ASC)组、CHB组和乙型肝炎肝硬化(LC)组外周血IL-17水平均显著升高(P<0.01或P<0.05)，其中LC组最高，ASC组最低；说明IL-17在慢性HBV感染过程中可能起有重要作用，检测IL-17水平可作为评估CHB病情严重程度的重要指标。Wang等[13]发现，CHB相关肝病患者中IL-17表达明显增高，并与肝纤维化程度相关。Du等[14]的研究结果显示HBV感染患者血清IL-17水平和IL-17 mRNA表达明显高于正常对照组，且IL-17表达与炎症分级、纤维化分期和染色阳性的淋巴细胞呈正相关；提示IL-17参与了慢性HBV感染过程，并与疾病进展相关。而Zhang等[15]发现，在体外IL-17可提高髓样树突细胞和单核细胞活性，并加强产生促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-23的能力。多项研究[16-17]表明细胞因子，如转化生长因子(TGF)-β、IL-6、IL-1β和TNF-α在CHB患者肝纤维化和肝硬化的发病机制中扮演重要角色。

由此可见，CHB是一种免疫介导的疾病，机体免疫系统在HBV感染后被激活，免疫细胞释放多种细胞因子，形成一个复杂的免疫调节网络，促进肝脏炎症反应，介导肝细胞损伤，并诱导各类细胞分化增殖，使慢性肝脏炎症持续存在。包括IL-17在内的多种细胞因子参与了CHB肝纤维化的发生，在促进肝组织炎症活动和纤维化进程中各种细胞因子发挥协同作用，可能通过共同的信号通路导致纤维化的发生，多途径、多渠道防治肝硬化是抗HBV感染的关键，只有通过早期诊断、早期干预、规范治疗等多个环节共同参与抑制肝硬化的进程，才可能有效遏制该疾病的进展。

2.IL-17参与并加重了药物性肝损伤：管海涛等[18]发现，CCl4诱导的肝纤维化模型小鼠肝组织中IL-17表达明显增加；IL-17促进大鼠肝星状细胞株HSC-T6中α-平滑肌肌动蛋白(SMA)、胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ、纤维连接蛋白mRNA的合成；免疫组化结果示肝纤维化患者肝组织中IL-17表达明显增加，并随着纤维化程度加重而逐渐增加，与肝组织表达α-SMA水平呈正相关(r=0.78，P<0.05)；说明IL-17可促进肝纤维化的发生、发展。余盼攀等[19]的研究发现IL-17不仅促进HSCs增殖，还能促进α-SMA、MMP-9和金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的表达，同时提高TIMP-1与MMP-9的比值，提示IL-17可能在肝纤维化中扮演重要角色。Kobayashi等[20]的动物实验发现，氟烷诱导的肝损伤BALB/c小鼠中血浆IL-17水平、肝巨噬细胞炎症蛋白2表达、中性粒细胞浸润均明显增加；给予重组IL-17后ALT和AST显著升高，中和IL-17可明显抑制氟烷的毒性作用。说明IL-17参与了氟烷诱导的肝损伤。Takai等[21]的研究以氟氯西林(FLX)诱导小鼠肝损伤后，Toll样受体-4(TLR-4)配体水平明显增加；给予FLX诱导的肝损伤小鼠重组IL-17后，肝损伤明显加剧，提示TLR-4相关信号通路参与了FLX诱导的肝损伤，而IL-17可加重肝损伤程度。有研究[22-24]发现IL-17抗体可显著减轻α-荼基异硫氰酸盐、卡马西平和苯妥英诱导的小鼠肝损伤。

由此可见，IL-17不仅参与了多种药物诱导的肝损伤的发生、发展，而且还是加重肝损伤的因素之一，通过抗IL-17治疗后肝损伤程度减轻，推测IL-17可能是药物性肝损伤发病机制中的重要细胞因子，但其具体作用机制尚需进一步研究探讨。

3.IL-17促进了NAFLD的脂肪变性和进展：Tang等[9]的研究发现，Th17细胞和IL-17与NAFLD的脂肪变性和促炎反应有关，并可促进单纯性脂肪肝发展至脂肪性肝炎。Harley等[25]的研究表明，IL-17轴会加剧肝细胞损伤和已确定的脂肪变性，推动NAFLD进展至脂肪性肝炎。Xu等[26]的研究结果表明IL-17与NAFLD进展密切相关，抗IL-17单抗治疗可改善高脂饮食喂养小鼠的肝功能、显著减少脂质层积和炎症细胞浸润。IL-17的促炎作用与IL-6浓度增加明显相关，IL-6是IL-17通路和Th17细胞分化的下游细胞因子[27]。

综上所述，随着肥胖和糖尿病的高发，NAFLD已成为我国常见的慢性肝病之一。IL-17作为新近发现的细胞因子，可能参与了NAFLD的发病，并可作用于下游的细胞因子，促进NAFLD的发展；而抗IL-17治疗可改善NAFLD的肝功能和病理学改变，从而达到延缓疾病进展的作用。

4.IL-17参与了原发性胆汁性肝硬化(PBC)和AIH的免疫反应：Harada等[28]的研究发现，IL-17阳性细胞积聚在PBC受损的胆管周围，胆管上皮细胞具有产生Th17诱导性细胞因子(IL-6和IL-1β)和Th17维持性细胞因子(IL-23)的能力，可作为先天性免疫反应，并表明胆管周围IL-17分泌的细胞促进了炎症细胞的迁移，包括PBC胆管周围的Th17细胞，进一步加重慢性胆管炎，且分化成的Th17细胞与胆管先天性免疫系统密切相关。Qian等[29]的研究发现IL-23阳性细胞和IL-17阳性细胞积聚在PBC患者肝脏中；血清IL-23和IL-17升高；PBC早期阶段IL-17表达较高，在晚期阶段略有下降。与Lan等[30]的研究结果相似，该研究还表明IL-17在PBC中不仅发挥促炎症作用，还可激活肝星状细胞和骨髓树突细胞并进一步促进肝硬化，与以往的研究[11,15]结果一致。Yu等[31]利用实时荧光PCR测定外周血单个核细胞中IL-17水平。结果表明AIH患者和小鼠模型中IL-17水平显著上调，证实了在抗原诱导的肝脏炎性细胞的积累中的作用。此外，研究还显示中和IL-17也减轻了在抗原致敏的肝脏中抗原诱导的肝损伤，提示IL-17有助于AIH的发展。

总之，IL-17可能通过与多种免疫细胞、细胞因子及其引起的其他炎症细胞浸润的相互作用，参与引起自身免疫性肝病如PBC和AIH的免疫状态紊乱和慢性炎症的发生，提示可通过调节患者的免疫状态来控制疾病进展，从而延长患者的生存期。

5.IL-17促进肝细胞癌的生长、转移：Kuang等[32]发现肝细胞癌组织中可见炎性因子Th17细胞的积聚，其可通过血管生成促进疾病进展；产生IL-17的细胞主要富集在肝细胞癌组织的癌周间质中，其水平与同一区域的单核细胞/巨噬细胞密度密切相关。Ma等[33]的研究结果显示IL-17缺陷小鼠的肿瘤生长速度明显降低，而系统性给予重组IL-17可促进小鼠肝癌的生长；抑制抗肿瘤反应可介导IL-17的促肿瘤作用，尤其是CD8+T细胞反应。此外，该研究还发现IL-17主要由Vγ4 γδT细胞产生，减少Vγ4 γδT细胞可降低肿瘤的生长，而Vγ4 γδT细胞的继承性转移可促进肿瘤生长；IL-17还可促进髓样来源的抑制性细胞的抑制活性，从而加强肿瘤的免疫抑制。说明IL-17对肿瘤的生长具有至关重要的作用。一项临床研究[34]结果显示，增加肿瘤内产生IL-17的细胞浓度与肝细胞癌患者的预后较差相关，提示IL-17有望作为肝细胞癌治疗的新靶点。Liao等[35]的研究亦发现IL-17和IL-17受体E高表达与肝细胞癌的预后较差有关。Li等[36]发现，IL-17可通过MMP-2和MMP-9表达促进肝细胞癌转移。

由此可见，IL-17在肝细胞癌的发生、发展、转移中具有重要作用。动态监测肝细胞癌患者IL-17水平有可能为肝细胞癌的诊断和治疗提供新的方向。

三、结语

IL-17作为近年来发现的新的细胞因子，在多种疾病的发生和发展中扮演重要的角色，包括多种肝脏疾病的发生、发展。IL-17在肝脏疾病中的致病机制非常复杂，抗IL-17治疗可减轻肝损伤，今后应深入研究IL-17的作用机制，从而为临床工作开辟新的治疗途径和干预措施提供理论依据；同时关于IL-17与其他细胞因子间的相互作用及其关系在相关肝病中的作用亦有待进一步研究。

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(2015-09-21收稿；2015-11-24修回)

Advances in Study on Relationship between IL-17 and Liver Diseases

YE Jiangfeng1,JU Jian2,WANG Wei3,ZHAO Yuxin1,CHENG Gang4.

1Kunming Medical University,Kunming (650000);2Department of VIP,3Department of Emergency Medicine,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming;4Department of the Second Internal Medicine,TCM Hospital of Xuanhan,Xuanhan,Sichuan Province

Correspondence to:JU Jian,Email:jujianyn@163.com

Interleukin-17 (IL-17) is a cytokine discovered in recent years,and is mainly expressed in activated CD4+T lymphocytes.IL-17 family can induce the secretion of multiple chemokines and pre-inflammatory factors,and participates in immunological regulation and inflammatory reaction.IL-17 expression is increased in various liver inflammatory diseases,such as autoimmune hepatitis,non-alcoholic fatty disease,drug-induced liver injury,chronic viral hepatitis and hepatic cancer,and is positively correlated with the degree of inflammation of the disease.This article reviewed the relationship between IL-17 and related liver diseases.

Interleukin-17;Liver Diseases;Cytokines

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.013

*本文通信作者，Email:jujianyn@163.com