肝癌肿瘤标记物的研究进展

张天明，王玉平，周永宁

兰州大学第一医院消化科 兰州大学第一医院胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000

肝癌肿瘤标记物的研究进展

张天明，王玉平，周永宁

兰州大学第一医院消化科 兰州大学第一医院胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康，早期诊断及治疗是提高患者生存率、改善生活质量的重要手段。肝癌的早期诊断包括血清肿瘤标记物、影像学、病理以及基因测序等手段，肿瘤标记物因能早期诊断以其较为方便、快捷的检测方法，越来越多地运用于临床及科研中。本文将对常见的及新型的肝癌早期诊断标记物的研究进展作一概述。

肝癌；肿瘤标志物

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球位于第4位，在中国位于第2位[1-2]。因其起病较隐匿，早期无症状或症状不明显，但病情发展迅速，大多数患者诊断时已是临床晚期或已发生远处转移，目前，肝癌诊断方法包括影像学检查、病理学检查及实验室检查。但早期肝癌影像学表现不典型，且部分检查具有辐射性及价格昂贵的缺点。肝穿刺活组织检查是诊断HCC的金标准，但早期肝癌病灶小，穿刺活检难度大，且具有一定程度的创伤性[3]，不易被患者接受。肿瘤标志物检测对肝癌影像学及病理学诊断具有重要的补充价值，并且通过监测肝癌标志物，能比其他方法提前发现肿瘤或肿瘤的复发、转移，提高预测和诊断的准确性，从而提高疗效,改善预后。本文将对肝癌常用的及新型的早期血清诊断标记物的研究作一概述。

1 常见的肝癌早期血清肿瘤标志物

1.1 甲胎蛋白(AFP)及AFP-L3 甲胎蛋白(Alpha-fetal protein，AFP)现已广泛成为临床上早期诊断肝癌的指标之一，Marrero等[4]在836例肝癌及肝硬化患者中AFP的AUC为0.78(95%CI：0.72～0.85)，在cut-off值为10.9 ng/ml时能更好地检测肝癌。研究人员根据AFP分子与小扁豆素凝集素不同的亲和力，将AFP异质体(lens culinaris agglutinin reactive AFP，AFPL)分为AFP-L1、AFP-L2及AFP-L3，其中AFP-L3仅表达于HCC患者中，在Yi等[5]的一项荟萃分析中指出：AFP-L3诊断肝癌的灵敏度为48.3%(95%CI：0.49%～0.507%)，特异度为92.9%，其对HCC早期诊断的灵敏度和特异度均较高，可作为HCC患者早期诊断的指标之一。

1.2 γ-谷氨酰转移酶(GGT) GGT在人体肾脏最多，其次为肝脏和胰腺，正常人血清中GGT主要来自肝脏。肝胆系统疾病时会造成GGT水平升高，在肝癌患者中可显著升高，可作为肝癌预后的预测因子[6]，Yang等[7]在研究中证实，GGT水平升高能更准确地预测肝癌的生存率(AUC=0.588，P=0.012)，研究证实其诊断HCC的灵敏度和特异度均较高，尤其对小肝癌或AFP表达阴性的患者有明确的鉴别诊断意义。

1.3 α-L-岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU) AFU是一种溶酶体酸性水解酶类，在人体细胞及体液中广泛分布，其中以肝肾组织含量最高。血清AFU在肝癌发生的早期即可升高，与肿瘤的大小无关，依靠检测AFU早期诊断肝癌要比B超诊断提前至少6个月，Wang等[8]检测HCC切除术后的患者，AFU表达明显降低，认为AFU可作为HCC切除前评估预后的指标。并且在早期肝癌病例中AFU血清浓度值与肿瘤大小相关[9]，AFU的灵感度和特异度分别为80%和70%，同时测定AFU及AFP两种标记物灵敏度可提高至82%。

1.4 高尔基体糖蛋白73(golgi protein 73，GP73) GP73在正常肝细胞中不表达或低表达，当发生肝癌时GP73表达可显著上调。Mao等[10]研究证实在cut-off值为35 ng/ml时，GP73诊断HCC的灵敏度和特异度分别为74.6%(95%CI:71.5%～77.6%)和97.4%(95%CI:96.8%～98.3%)，对比AFP敏感度和特异度分别为58.2%(95%CI：55.2%～62.1%)和85.3%(95%CI：83.4%～88.1%)，明显高于AFP，但其在评估肝癌切除术后肿瘤复发的意义尚不清楚。Jiang等[11]也证实GP73的高表达也在肝癌转移组织中发现，高表达GP73的患者较低表达患者生存期低，显示出其在肝癌转移中的重要作用，可作为肝癌转移的监测指标。

1.5 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC3) GPC3是Glypican家族中的一员，其异常表达与多种肿瘤的发生、发展有密切的关系。Liu等[12]研究表明血清GPC3的临界值为300 ng/L时，其诊断肝癌的灵敏度和特异度分别为47%和93.5%，血清AFP≤400 μg/L的患者，联合检测GPC3灵敏度可提高诊断的灵敏度。Feng等[13]通过回顾性研究对比346例肝癌患者证实CK19/GPC3表达阳性患者肝内转移、微血管侵犯、区域淋巴结转移及远处转移的风险最高，但仍需要大样本证实是否可成为预测肝癌预后的一个独立指标。

1.6 血清蛋白凝血酶原(des-y-carboxy prothrombin，DCP) DCP是肝脏在合成凝血酶原过程中前体羧化不完全所致的一种异常凝血酶原，其在健康人群血清中无法检测到，但在HCC患者血清中表达会升高。Ji等[14]通过队列研究证实DCP水平与肿瘤大小呈正相关，DCP诊断早期肝癌的灵敏度为69.35%，特异度为89.12%，明显优于AFP，并且Kurokawa等[15]也证实DCP可以鉴别肝癌早期血管侵犯及转移，鉴别肝癌的病理血管侵犯的AUC为0.783，灵敏度为71.43%。因此，DCP是一种针对肝癌的早期诊断、监测复发及转移的肿瘤标记物。

1.7 癌胚抗原及糖类抗原 目前临床运用于诊断肝癌的肿瘤标记物还有癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA199、CA125、CA50、CA153)等[16]，但因单个抗原对HCC诊断的特异度较低，因此，常需要联合其他标记物诊断。

2 新型的肝癌肿瘤标记物

2.1 肿瘤特异性生长因子(tumor specific growth factor，TSGF) TSGF是肿瘤细胞中发现的一种可溶性多肽类的物质，导致肿瘤周围毛细血管放大，进入外周血管生长。它已被证明在肝癌及微静脉浸润性肝癌组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth fontor,VEGF)的表达明显高于正常肝组织和无微静脉浸润性的肝癌组织，并且肝癌患者VEGF高表达较低表达的患者生存率低[17]。TSGF作为检测肝癌诊断标志物，在cut-off截止值为62 U/ml时其灵敏度可以达到82%。此外，联合其他肿瘤标志物联合检测已被证明有更高的精确度[18]。

2.2 VEGF VEGF属于促血管生成因子，是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，调节肿瘤新生血管形成，Liu等[19]通过实验证实肝癌患者TACE术后TSGF的表达较术前明显下降，并且随着治疗时间的推移其表达水平也有逐渐下降的趋势(P<0.05)，并且HCC中高表达VEGF的患者更易形成门静脉血栓，对治疗反应不佳[20]，因此它可能是一个可用的诊断或判断预后诊断肝癌的指标。

2.3 肿瘤相关抗原(TAA)及对应的自身抗体(抗-TAAs) TAA和抗-TAAs是近年来研究的比较热门的血清肿瘤标志物。自身抗体对TAA的免疫反应主要是在肿瘤形成前作为机体的免疫监视从而减少癌前期癌细胞对机体的损伤，在癌症早期即可高表达。较早确定的肝癌相关的TAA包括p53和p62[21]。Takashima等[22]研究证实HSP70,3-磷酸甘油醛脱氢酶、过氧化物酶基因及锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)这些不同类型的TAA是肝癌患者的特异性抗体，并可能是肝癌诊断的候选生物标志物。角蛋白23、a2-HS糖蛋白、铁蛋白轻链[23]、EP-HCC-1(Sui1)和EP-HCC-13(RalA)[24]，以及葡萄糖调节蛋白78[25]、SOD2[26]等TAA在肝癌的诊断中都表现出了较高的潜力，很有可能成为未来肝癌诊断的生物标志物。

2.4 热休克蛋白(heat shock protein，HSP) HSP是一组广泛存在于原核及真核生物细胞中由几种不同基因产物组成的高度保守的蛋白质，其在在肝癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌及前列腺癌等多种肿瘤中高表达。肝癌患者HSP高表达于肝癌组织中，并且与肿瘤的恶性程度及预后有密切的关系[27]。其中HSP70被证实在肝癌手术切除后较前明显下降[28]。Liu等[29]在几种类型癌症中对HSP家族最活跃的分子伴侣蛋白HSP-90表达值进行检测证实，HSP-90α在HCC患者血清中明显高表达于癌旁组织和正常肝组织。目前研究证明热休克蛋白家族中HSP90α、HSP70及HSP27均被验证在肝癌组织中呈高表达，可作为潜在肝癌诊断标志物，并且这些生物标志物应进一步研究作为潜在的治疗靶点。

2.5 骨桥蛋白(osteopontin，OPN) OPN是一种分泌型结合磷酸化糖蛋白。da Costa等[30]研究发现在AFP阴性的早期肝癌患者中8例(72.7%)OPN水平高于正常上限(617.6 ng/ml)，提示OPN可提高早期肝癌的诊断率，并且在肝癌发生前1～2年OPN水平已经升高，血清OPN水平诊断早期肝癌灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均优于AFP。

2.6 人子宫颈癌基因(human cervical cancer oncogene protein，HCCR) HCCR是一种与多种肿瘤发生相关的原癌基因，在宫颈癌中过表达，同时也表达于肝癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等肿瘤中。Jirun等[31]在前瞻性研究发现AFP(20 ng/ml)和HCCR-1(10 ng/ml)诊断肝癌的灵敏度分别为55.8%和44.2%；两者结合诊断率可提高至70.8%。并通过HCCR制备获得的抗HCCR-1(167-360)多克隆抗体有较高的效价和较好的特异性，为HCCR的临床检测和研究奠定了更深的基础[32]。

2.7 父系表达基因10(paternally expressed gene 10，PEG 10) PEG10是一个在肝癌组织中发现的一个新的父系表达遗传印记基因，有促进细胞生长的作用。在大多数肝癌组织中可检测出该基因高表达，而在正常肝组织中不表达，其特异性比AFP更高，并且实验[33]显示在肝癌组织特异表达的遗传印记基因PEG10在大多数肝癌组织中发生了印记丢失现象，PEG10的印记丢失可能是其在肝癌组织中过表达的原因之一，也为我们从表观遗传学角度探讨肝癌发病机制提供了新的线索。Bang等[34]研究证实，PEG10蛋白是可以预测肝癌术后有无早期复发的一个潜在的生物标志物，在肝癌的发展中发挥着重要作用，但仍需要进一步的研究来探讨PEG10在检测早期ACC的特异度及灵敏度。

2.8 维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白(prothrombin induced by vita-min K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ) PIVKA-Ⅱ是一种人异常凝血酶原，研究者发现PIVKA-Ⅱ在肝癌患者中表达升高，并且具有较高的诊断特异性[35]，当血清PIVKA-Ⅱ以临界值25.5 mAU/ml检测肝癌时，其灵敏度为84.6%，特异度为90.6%。除此之外，PIVKA-Ⅱ检测肝癌的灵敏度明显优于AFP，并且联合PIVKA-Ⅱ和AFP检测可提高肝癌诊断的准确性。

2.9 血清sCD25 sCD25是由白介素-2(interleukin-2，IL-2)受体的膜相关α亚基水解释放产生的，Cabrera等[36]证实sCD25在cut-off值为2.859 pg/ml的灵敏度为89.6%，特异度为39.3%(AUC=0.630；P<0.0001)，而AFP(cut-off值为20.6 ng/ml)的41.7%的灵敏度为41.7%，特异度为82.6%(AUC=0.630；P=0.0257)。并且sCD25能更有效地检测早期阶段的肝癌，与肿瘤的侵袭、进展及转移有关，可认为作为一种新的预测肝癌存在的标志物。

2.10 白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-7(IL-7)及白细胞介素-10(IL-10) 白细胞介素为一种多功能细胞因子,在机体的免疫防御和免疫调节中起着重要作用。研究表明HCC患者中IL-6、IL-7及IL-10均呈高表达，且诊断HCC的灵敏度分别为46%、75.6%、50%，特异度分别为95%、95%、96%[37]，其在部分肝癌细胞的表达明显高于AFP。

2.11 MicroRNA(miRNA) miRNA是一类广泛存在于真核生物的单链非蛋白编码小RNA分子，研究表明miRNA诊断肝癌的AUC为0.90(95%CI：0.87～0.92)，而AFP为0.82(95%CI：0.78～0.85)，证实准确性高于AFP[38]。早期证实的单独用miR-375诊断早期肝癌的特异度和灵敏度可达96%和100%，联合miR-25和let-7f可区分肝癌组与其他[39]。miR-375、miR-199a-3p[40]及miRNA-139[41]也被证实是有效的肝癌诊断标志物。Lin等[42]研究证实与健康对照组比较，血清miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192和miR-505的表达明显上调，提示可作为潜在的肝癌诊断标志物。Wen等[43]在一项Meta分析中得到miR-20a-5p、miR-320a、miR-324-3phe和miR-375(P<0.05)可以作为诊断HCC的标记物。Bronte等[44]在综述中也分别介绍了包括miR-1、miR-15b、miR-130b、miR-18a、miR-21、miR-34、miR-92a、miR-122、miR-129-2、miR-132、miR-221、miR-500、miR-885-5p等诊断肝癌的灵敏度及特异度。并且越来越多的miRNA也将进一步验证成为有效的肝癌诊断的标记物。

2.12 其他 除了上述肿瘤标记物，如：循环游离DNA(cfDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)、ickkopf1(DKK1)蛋白、真核翻译延长因子1A2(eEF1A2)、醛-酮转化酶(aldo-keto reductase，AKR)、Wnt通路抑制因子1(dikkopf-1)、HTATIP2/TIP30等[45]在肝癌诊断中有特异性表达的肿瘤标记物也日益受到关注，有望进一步验证成为潜在的诊断早期肝癌的生物标记物。

3 未来发展趋势

提高肝癌的早期诊断水平，以更简单、准确的方法预测肝癌的发生、发展，指导临床诊断，使患者能够在疾病早期确诊，并给予相关治疗，改善预后。随着科技进步，新的肿瘤标记物不断被发现，而更为精确、灵敏及准确的标志物对肝癌早期诊断的意义仍需进一步评价。如何筛选出灵敏度、特异度更高的肿瘤标记物也将成为我们继续研究的问题。

[1]Yuen MF, Lai CL. Serological markers of liver cancer [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005, 19(1): 91-99.

[2]Zeng H, Zheng R, Guo Y, et al. Cancer survival in China, 2003-2005: a population-based study [J]. Int J Cancer, 2015, 136(8): 1921-1930.

[3]Xu Y, Lu X, Mao Y, et al. Clinical diagnosis and treatment of alpha-fetoprotein-negative small hepatic lesions [J]. Chin J Cancer Res, 2013, 25(4): 382-388.

[4]Marrero JA, Feng Z, Wang Y, et al. Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma [J]. Gastroenterology, 2009, 137(1): 110-118.

[5]Yi X, Yu S, Bao Y. Alpha-fetoprotein-L3 in hepatocellular carcinoma: a meta-analysis [J]. Clin Chim Acta, 2013, 425: 212-220.

[6]Hanigan MH. Gamma-glutamyl transpeptidase: redox regulation and drug resistance [J]. Adv Cancer Res, 2014, 122: 103-141.

[7]Yang Z, Ye P, Xu Q, et al. Elevation of serum GGT and LDH levels, together with higher BCLC staging are associated with poor overall survival from hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis [J]. Discov Med, 2015, 19(107): 409-418.

[8]Wang K, Guo W, Li N, et al. Alpha-1-fucosidase as a prognostic indicator for hepatocellular carcinoma following hepatectomy: a large-scale, long-term study [J]. Br J Cancer, 2014, 110(7): 1811-1819.

[9]Zhou L, Liu J, Luo F. Serum tumor markers for detection of hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(8): 1175-1181.

[10]Mao Y, Yang H, Xu H, et al. Golgi protein 73 (GOLPH2) is a valuable serum marker for hepatocellular carcinoma [J]. Gut, 2010, 59(12): 1687-1693.

[11]Jiang K, Li W, Shang S, et al. Aberrant expression of Golgi protein 73 is indicative of a poor outcome in hepatocellular carcinoma [J]. Oncol Rep, 2016, 35(4): 2141-2150.

[12]Liu H, Li P, Zhai Y, et al. Diagnostic value of glypican-3 in serum and liver for primary hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(35): 4410-4415.

[13]Feng J, Zhu R, Chang C, et al. CK19 and glypican 3 expression profiling in the prognostic indication for patients with HCC after surgical resection [J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0151501.

[14]Ji J, Wang H, Li Y, et al. Diagnostic evaluation of des-gamma-carboxy prothrombin versus alpha-fetoprotein for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in China: a large-scale, multicentre study [J]. PLoS One, 2016, 11(4): e0153227.

[15]Kurokawa T, Yamazaki S, Mitsuka Y, et al. Prediction of vascular invasion in hepatocellular carcinoma by next-generation des-r-carboxy prothrombin [J]. Br J Cancer, 2016, 114(1): 53-58.

[16]Yin LK, Sun XQ, Mou DZ. Value of combined detection of serum CEA, CA72-4, CA19-9 and TSGF in the diagnosis of gastric cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(9): 3867-3870.

[17]Huang GW, Yang LY, Lu WQ. Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha and vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma: Impact on neovascularization and survival [J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(11): 1705-1708.

[18]Zhao Y, Wang M, Cui C, et al. Significance of combined tests of serum golgi glycoprotein 73 and other biomarkers in diagnosis of small primary hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Biomark, 2015, 15(5): 677-683.

[19]Liu K, Min XL, Peng J, et al. The changes of HIF-1alpha and VEGF expression after TACE in patients with hepatocellular carcinoma [J]. J Clin Med Res, 2016, 8(4): 297-302.

[20]Kim SJ, Choi IK, Park KH, et al. Serum vascular endothelial growth factor per platelet count in hepatocellular carcinoma: correlations with clinical parameters and survival [J]. Jpn J Clin Oncol, 2004, 34(4): 184-190.

[21]Yang Y, Xia T, Li N, et al. Combined effects of p53 and MDM2 polymorphisms on susceptibility and surgical prognosis in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma [J]. Protein Cell, 2013, 4(1): 71-81.

[22]Takashima M, Kuramitsu Y, Yokoyama Y, et al. Proteomic analysis of autoantibodies in patients with hepatocellular carcinoma [J]. Proteomics, 2006, 6(13): 3894-3900.

[23]Zou L, Wu Y, Pei L, et al. Identification of leukemia-associated antigens in chronic myeloid leukemia by proteomic analysis [J]. Leuk Res, 2005, 29(12): 1387-1391.

[24]Chen Y, Zhou Y, Qiu S, et al. Autoantibodies to tumor-associated antigens combined with abnormal alpha-fetoprotein enhance immunodiagnosis of hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Lett, 2010. 289(1): 32-39.

[25]Shao Q, Ren P, Li Y, et al. Autoantibodies against glucose-regulated protein 78 as serological diagnostic biomarkers in hepatocellular carcinoma [J]. Int J Oncol, 2012, 41(3): 1061-1067.

[26]Nahon P, Sutton A, Rufat P, et al. Myeloperoxidase and superoxide dismutase 2 polymorphisms comodulate the risk of hepatocellular carcinoma and death in alcoholic cirrhosis [J]. Hepatology, 2009, 50(5): 1484-1493.

[27]Lu WJ, Lee NP, Fatima S, et al. Heat shock proteins in cancer: signaling pathways, tumor markers and molecular targets in liver malignancy [J]. Protein Pept Lett, 2009, 16(5): 508-516.

[28]Yu YQ, Wang L, Jin Y, et al. Identification of serologic biomarkers for predicting microvascular invasion in hepatocellular carcinoma [J]. Oncotarget, 2016, 7(13): 16362-16371.

[29]Liu X, Chen S, Tu J, et al. HSP90 inhibits apoptosis and promotes growth by regulating HIF-1α abundance in hepatocellular carcinoma [J]. Int J Mol Med, 2016, 37(3): 825-835.

[30]da Costa AN, Plymoth A, Santos-Silva D, et al. Osteopontin and latent-TGFβ binding-protein 2 as potential diagnostic markers for HBV-related hepatocellular carcinoma [J]. Int J Cancer, 2015, 136(1): 172-181.

[31]Jirun P, Zhang G, Kim HK, et al. Clinical utility of alpha fetoprotein and HCCR-1, alone or in combination, in patients with chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma [J]. Dis Markers, 2011, 30(6): 307-315.

[32]夏剑波, 张振华, 田拥军, 等. 肝癌新标志物人宫颈癌基因的克隆、原核表达及多克隆抗体的制备[J]. 中华肝脏病杂志, 2006, 14(2): 101-104. Xia JB, Zhang ZH, Tian YJ, et al. Cloning, prokaryotic expression and polyclonal antibody preparation of HCCR: a new biomarker for hepatocellular carcinoma [J]. Chin J Hepatol, 2006, 14(2): 101-104.

[33]高燕, 张厚德, 林菊生, 等. 人肝癌父系表达基因10的遗传印记状态[J]. 中华肝脏病杂志, 2010, 18(12): 894-899. Gao Y, Zhang HD, Lin JS, et al. The imprinting status of genetic imprinted gene PEG10 in human hepatocellular carcinomas [J]. Chin J Hepatol, 2010, 18(12): 894-899.

[34]Bang H, Ha SY, Hwang SH, et al. Expression of PEG10 is associated with poor survival and tumor recurrence in hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Res Treat, 2015, 47(4): 844-852.

[35]Poté N, Cauchy F, Albuquerque M, et al. Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion [J]. J Hepatol, 2015, 62(4): 848-854.

[36]Cabrera R, Fitian AI, Ararat M, et al. Serum levels of soluble CD25 as a marker for hepatocellular carcinoma [J]. Oncol Lett, 2012, 4(4): 840-846.

[37]El Bassuoni MA, Soliman MA, El Megeed NA, et al. IL-17 producing cells and RORγt mRNA transcriptional factor in cirrhotic and HCC egyptian patients [J]. Egypt J Immunol, 2015, 22(1): 59-68.

[38]He S, Hu XW, Wang D, et al. Accuracy of microRNAs for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis [J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2016, [Epub ahead of print].

[39]Zhang YC, Xu Z, Zhang TF, et al. Circulating microRNAs as diagnostic and prognostic tools for hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(34): 9853-9862.

[40]Yin J, Hou P, Wu Z, et al. Circulating miR-375 and miR-199a-3p as potential biomarkers for the diagnosis of hepatocellular carcinoma [J]. Tumour Biol, 2015, 36(6): 4501-4507.

[41]Li T, Yin J, Yuan L, et al. Downregulation of microRNA-139 is associated with hepatocellular carcinoma risk and short-term survival [J]. Oncol Rep, 2014, 31(4): 1699-1706.

[42]Lin XJ, Chong Y, Guo ZW, et al. A serum microRNA classifier for early detection of hepatocellular carcinoma: a multicentre, retrospective, longitudinal biomarker identification study with a nested case-control study [J]. Lancet Oncol, 2015,16(7): 804-815.

[43]Wen Y, Han J, Chen J, et al. Plasma miRNAs as early biomarkers for detecting hepatocellular carcinoma [J]. Int J Cancer, 2015, 137(7): 1679-1690.

[44]Bronte F, Bronte G, Fanale D, et al. HepatomiRNoma: The proposal of a new network of targets for diagnosis, prognosis and therapy in hepatocellular carcinoma [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 97: 312-321.

[45]Kim JU, Shariff MI, Crossey MM, et al. Hepatocellular carcinoma: Review of disease and tumor biomarkers [J]. World J Hepatol, 2016, 8(10): 471-484.

(责任编辑：王全楚)

Research of the tumor markers in hepatocellular carcinoma

ZHANG Tianming, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Lanzhou University, Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China

Hepatocellular carcinoma(HCC)is the most common malignant tumor in the world, which is seriously threat to human’s health. Early diagnosis and treatment is an important means to improve the survival rate and improve the quality of life.The ways to early diagnosis of HCC include serum tumor markers, imaging, pathology and gene sequencing techniques. The tumor markers have been more and more used in the clinical and scientific research becase of the more convenient and quick detection method for early diagnosis. This article will summarize the research progress of the common and new type of tumor markers for early diagnosis of HCC.

Hepatocellular carcinoma; Tumor markers

国家科技惠民计划项目(2012GS620101)；甘肃省卫生行业科研管理项目(GWGL2014-43)；“中央高校基本科研业务费专项资金”重点项目(lzujbky-2014-k14)

张天明，在读硕士研究生，研究方向：胃肠病和肝病相关疾病的诊断及治疗研究。E-mail:370850829@qq.com

周永宁，博士生导师，主任医师，研究方向：胃肠病和肝病相关疾病的诊断及治疗研究。E-mail：yongningzhou@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.003

R735.7

A

1006-5709(2016)08-0852-05

2016-05-17