恶性梗阻性黄疸合并胆系感染研究现状和进展

胡逸群　燕善军

蚌埠医学院第一附属医院消化内科(233000)



恶性梗阻性黄疸合并胆系感染研究现状和进展

胡逸群*燕善军#

蚌埠医学院第一附属医院消化内科(233000)

摘要胆系感染是恶性梗阻性黄疸(MOJ)最常见的严重并发症，死亡率相当高。MOJ患者的胆汁细菌感染与多种临床因素有关，治疗手段包括外科手术、ERCP、经皮经肝胆管引流术(PTCD)。胆汁细菌培养结合药敏试验对合理选择抗菌药物具有重要意义。本文对MOJ合并胆系感染的相关因素及其治疗现状以及胆汁细菌检出情况和药敏情况进行综述，以期为该病临床指标的确定以及指导抗菌药物的选择提供参考。

关键词恶性梗阻性黄疸；胆道；细菌感染；抗菌药

恶性梗阻性黄疸(malignant obstructive jaundice, MOJ)系指因各种恶性肿瘤导致左右肝管主干、肝总管、胆总管压迫或侵犯，引发胆管狭窄，最终引起肝功能损害、胆汁淤积的一系列症状，属临床难治性疾病之一，引起MOJ的恶性肿瘤主要包括胆管癌、胰腺癌、肝癌、十二指肠壶腹癌、胆囊癌以及各种转移性癌。胆系感染是MOJ最常见的严重并发症，经皮经肝胆管引流术(PTCD)胆汁细菌培养阳性率高达40%～60%，临床感染率则在20%以上，且有很高的死亡率[1-4]。但目前国内外均只有良性梗阻性黄疸合并胆系感染的系统性临床指南，而尚无针对MOJ合并胆系感染的诊治指南。本文对MOJ合并胆系感染的相关因素及其治疗现状以及胆汁细菌检出情况和药敏情况进行综述，以期为该病临床指标的确定以及指导抗菌药物的选择提供参考。

一、MOJ合并胆系感染相关因素分析

MOJ如诊治不及时，患者常因肿瘤全身广泛转移或病情迅速恶化所致的多器官功能障碍综合征(MODS)而丧失最终生存机会。MOJ及其合并胆汁细菌感染与多种临床因素有关，主要包括继发性感染、CRP、肝功能、胆红素、凝血功能、免疫功能、CA19-9、梗阻部位、就诊时间等。①继发性感染：外周血白细胞计数升高是MOJ继发性感染的重要临床指标之一，多数患者伴有白细胞升高，严重者可发生脓毒血症[5]，表现为高热症状。②CRP：CRP是感染的炎症指标之一，MOJ合并胆系感染可产生大量促炎细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)，刺激肝脏合成更多CRP，因此CRP在一定程度上可反映病情严重程度[6]。③肝功能：MOJ患者的胆色素以及胆汁酸的细胞毒作用可抑制肝细胞生长因子表达，引起肝细胞再生障碍，主要表现为ALP、GGT、AST水平改变。ALP由肝细胞产生, 在肿瘤细胞中活性较高；GGT主要存在于肝细胞和胆管上皮细胞中，胆道梗阻导致肝内胆管、肝总管、胆总管压力增高，引起肝细胞肿胀并产生大量GGT，同时肿瘤细胞亦可合成GGT，所以多数MOJ患者GGT呈中度及以上水平升高[7]。此外，AST水平与肝细胞损害密切相关，MOJ患者肝细胞变性、坏死严重，AST水平相应增高。④胆红素：多数研究显示胆红素水平与MOJ患者胆汁细菌生长有呈正比的趋势，血清总胆红素>342 μmol/L为重度梗阻性黄疸，此类MOJ患者术后并发症发生率和死亡率显著增高[8]。⑤凝血功能：研究发现梗阻性黄疸时血管内皮受损，血小板黏附能力、代偿性抗凝能力、机体凝血活性等异常可导致凝血功能障碍[9]，在临床指标上主要表现为凝血酶原时间延长。⑥免疫功能：与体液免疫相比，MOJ患者细胞免疫功能降低和受抑更为明显，主要表现为外周血CD3+、CD4+T细胞活性下降，同时存在CD4/CD8比例失衡[10]。MOJ患者胆红素和内毒素进入体循环引起的高胆红素血症和内毒素血症易诱发胆系感染以及脓毒血症[11]，导致患者免疫力低下，进而使胆系感染反复发生。MOJ合并化脓性胆管炎时，感染将进一步加重[3]。⑦CA19-9：研究表明血清CA19-9对胰腺癌、胆管癌、胆囊癌的诊断价值较高[12]，以200 U/mL 为临界值，CA19-9鉴别MOJ与良性梗阻性黄疸的敏感性和特异性分别为61%和95%[13]；患者经成功胆管引流后，如血清CA19-9水平仍保持不变或>90 U/mL，则MOJ的可能性极高[14]。⑧梗阻部位：关于MOJ患者梗阻部位与胆系感染之间的关系，目前研究结论各异，分别有学者认为中低位梗阻[15]和高位梗阻(肝门部梗阻)[3]为并发胆系感染的危险因素。⑨就诊时间：一般情况下，MOJ患者发生梗阻时肿瘤已进入晚期，已失去早期手术切除的机会而只能接受姑息性治疗，如不能及时解除梗阻，患者常因胆系感染和进行性胆管梗阻引起的全身性炎症反应综合征(SIRS)和MODS而死亡[16]。胆汁细菌培养阳性率与MOJ疾病严重程度的相关性尚需进一步分析、研究。MOJ患者一旦出现上述相关因素，应及时就诊。

二、MOJ的临床治疗现状

对于MOJ的治疗，首先应及时解除梗阻，临床上基本的治疗手段包括外科手术、ERCP、PTCD[17]。手术引流迄今仍为MOJ姑息性引流的首选，可分为外引流术和内引流术。临床医师应根据患者实际情况选择不同治疗方案，在患者能耐受的前提下，尽量选择外科根治性手术治疗；如患者一般情况较差、不能耐受外科手术，可考虑保守治疗或实施姑息性手术，近年来ERCP、PTCD以及经皮经肝胆道支架置入术不断发展，对此类患者尤为适用。然而目前现状是MOJ患者一旦出现临床症状，病程多数已进入中晚期，失去了最佳外科手术时机，未行外科手术治疗的患者生存期极短，平均仅为3个月。因此MOJ一经诊断，80%的患者只能采取姑息性治疗，小部分患者即使接受根治性手术治疗，5年生存率亦仅为10%左右[18]。近年来医学界提出了提高晚期恶性肿瘤患者生活质量的概念，倡导带瘤生存，选择合适的姑息性引流方式并进行综合抗肿瘤治疗(主要包括放疗和化疗)可有效提高MOJ患者的生存率。相信未来对于MOJ将出现更为有效的治疗手段[19]。

三、MOJ胆汁细菌检出情况

正常情况下胆道系统是无菌的，不会出现感染症状，但在胆道梗阻时，由于机体免疫系统功能下降，肠道细菌可逆行进入胆管，即所谓的细菌易位，在胆汁中继续滋生，同时细菌和内毒素还可经血路进入胆道系统，造成胆道系统以及全身感染[20]。目前，胆汁细菌培养结果是诊断胆系感染以及指导抗菌药物选择的“金标准”[16]。MOJ患者的胆系感染易反复发作，一旦合并感染，患者死亡率将较无感染者和良性病变明显增高[21]。在来自不同地区的报道中，由于耐药细菌谱随时代变迁、抗菌药物使用不当以及样本量、胆汁采集和培养技术等方面的差异，MOJ患者胆汁细菌培养阳性率以及细菌种类的差异相当大，个别研究报道的阳性率甚至高达86.2%[22]。一般而言，胆汁细菌培养的病原菌主要分为三类：革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌。革兰阴性菌主要包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、不动杆菌属、枸橼酸杆菌属、阪崎肠杆菌等；革兰阳性菌包括粪肠球菌、葡萄球菌属、链球菌属等；真菌包括酵母样真菌、无名假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌等[1-3，5,15,22-24]。研究数据表明近年真菌感染率明显上升，革兰阳性菌感染率有超越革兰阴性菌的趋势，尤其是革兰阳性球菌；同一标本中可有多种细菌共存[1-3]。MOJ胆汁细菌培养的上述特征与经典胆系感染细菌分布以大肠杆菌为主完全不同。

四、MOJ胆汁细菌药敏情况

MOJ合并胆系感染抗菌药物的选择可参考良性梗阻性黄疸合并胆系感染的相关指南[25]或相关临床研究，胆汁细菌培养结合药敏试验对合理选择抗菌药物具有重要意义。一般梗阻性黄疸中革兰阴性菌敏感抗菌药物前10位依次是亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、美罗培南、妥布霉素、庆大霉素(高浓度)、头孢西丁、复方新诺明、头孢噻肟、环丙沙星；革兰阴性菌敏感抗菌药物前10位依次是万古霉素、替考拉宁、氨苄西林、青霉素、阿米卡星、链霉素(高浓度)、美罗培南、呋喃妥因、氯霉素、四环素[15]。尚有研究推荐左氧氟沙星和抗厌氧药物[23]。然而以良性梗阻性病变的治疗方式指导MOJ的治疗效果欠佳，MOJ重症感染患者革兰阳性菌检出率较高，药敏试验结果亦与良性梗阻有所不同。有研究[2]表明MOJ合并胆系感染的主要革兰阴性菌对哌拉西林/舒巴坦钠、头孢哌酮/舒巴坦钠、美罗培南和亚胺培南的敏感性为100%，主要革兰阳性菌则对氨苄西林/舒巴坦钠、莫西沙星、替考拉宁、亚胺培南高度敏感，真菌对酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑高度敏感。

五、结语

综上所述，对于MOJ的诊断，患者应先行B超、CT、MRCP[26]、ERCP检查，确诊则仍依赖于病理检查。尽管有文献报道胆道疾病患者细菌血培养与胆汁培养结果一致性高，但血培养阳性率明显低于胆汁培养。鉴于MOJ临床治疗的特殊性，不论是ERCP、PTCD还是外科手术治疗，均存在操作性感染，因此治疗前后均应使用抗菌药物。动态监测胆汁中致病菌的药物敏感性并以之指导临床用药是控制胆系感染的有效手段。由于现有研究样本量较小且缺乏高质量研究，虽然越来越多的专家认为应行胆汁培养/血培养以指导MOJ抗感染治疗方案的制定，并强调了药敏试验的重要性，但目前在循证医学的指导下，仍未见系统的治疗MOJ合并胆系感染的抗菌药物应用标准，相关临床指南的制订将是今后工作的方向。

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(2015-06-13收稿；2015-08-14修回)

Current Status and Progress of Malignant Obstructive Jaundice with Biliary Tract Infection

HUYiqun,YANShanjun.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu,AnhuiProvince(233000)

Correspondence to: YAN Shanjun, Email: yansj2006@163.com

AbstractBiliary tract infection is the most commonly seen severe complication of malignant obstructive jaundice (MOJ) with a high mortality rate. Bile bacterial infection in MOJ patients is related with a variety of clinical factors and the therapeutic approaches including surgical operation, ERCP and percutaneous transhepatic cholangial drainage (PTCD). Bile bacterial culture combined with drug sensitivity test is of great importance for selection of optimal antibacterial agents. In this article, the related factors, current status of therapeutics, biliary bacterial spectrum and drug sensitivity in MOJ with biliary tract infection were reviewed for defining the clinical indicators and guiding the use of antibacterial agents.

Key wordsMalignant Obstructive Jaundice;Biliary Tract;Bacterial Infections;Anti-Bacterial Agents

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.010

*Email: huyiqun110@126.com

#本文通信作者，Email: yansj2006@163.com