肝性脊髓病研究进展
2016-03-13陈志惠陈东风
陈志惠， 陈东风
第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆 400042
肝性脊髓病研究进展
陈志惠， 陈东风
第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆 400042
肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是肝脏疾病少见的神经系统并发症，以双下肢痉挛性瘫痪为临床特征，目前HM的发病机制尚不明确，治疗方法有限，且临床预后较差。本文就HM的发病机制、诊断及治疗等研究进展作一概述。
肝性脊髓病；发病机制；治疗
肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是多种肝脏疾病引起的少见神经系统并发症，通常在反复发作肝性脑病的基础上发病，以慢性进展的双下肢痉挛性瘫痪为主要临床表现，一般无明显感觉及括约肌功能障碍。随着慢性肝脏疾病患者的增多及经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt,TIPS)[1-2]作为治疗门脉高压导致消化道出血的一线治疗，HM近年有增多趋势。肝移植是目前治疗HM的最有效手段。由于该病不可逆，早期识别、早期诊断对提高患者生活质量、减轻经济负担具有重要意义。因此，临床上需提高早期识别的意识及检测手段的敏感度，避免误诊、漏诊。本文就近年来HM的发病机制、诊断和鉴别诊断及治疗研究进展作一概述。
1 流行病学
HM由Leigh等[3]在1949年首先提出，国内由河北唐山工人医院神经内科于1976年首先报道[4]，占肝脏疾病的2%～4%。我国HM的病因以乙型病毒性肝炎为主，占44.71%，次之为酒精性肝炎，占11.38%，丙型病毒性肝炎占9.06%，少见于肝豆状核变性、先天性肝纤维化、特发性门静脉高压症等其他原因。HM发病绝大多数为男性，年龄10～74岁，中位年龄44.7岁，发病率为0.25%[5]。
2 发病机制
2.1 毒性物质增多 肝脏功能不全时，对体内有毒物质的解毒作用减弱，使得氨、乳酸、锰等未经充分解毒的物质直接进入大脑血液循环，同时神经小胶质细胞激活，刺激炎症介质如肿瘤坏死因子、IL-1B、IL-6等增加[6-7]。这些未经解毒的物质和炎症介质透过血脑屏障发挥毒性作用，从而干扰神经电活动和影响脊髓对氧的利用及皮质脊髓束的神经递质合成或更新，与脂肪酸、吲哚、硫醇、尿素等发挥协同作用，最终引发HM[7]。文献[8]报道多数HM 患者伴有高氨血症，有研究[9]认为HM因血氨反复升高而致症状加重。文献[10]报道锰蓄积于苍白球内部可引起似获得性肝脑变性的症状，而血清锰水平是正常或升高的。因此，锰的毒性及具有区域易损性提示其可能在HM的发病机制中有重要作用。
2.2 营养物质缺乏 由于门体分流及肝功能不全使得中枢神经系统必需的营养物质缺乏而引起脑脊髓损伤[1]。尤其是B族维生素吸收及利用障碍，维生素B1缺乏致神经组织糖氧化受阻，维生素B6和B12缺乏使神经髓鞘核蛋白合成发生障碍，都会引起髓鞘变性。简言之，毒性物质增多及营养物质缺乏都会使脊髓变性和脱髓鞘病变，最终引发HM。
2.3 血流动力学改变 由于脊髓的血液供应呈节段性，慢性肝病晚期门脉高压使得脊髓静脉淤血，脊髓长期慢性缺血缺氧及营养代谢不良，更易发生缺血性损伤，最终导致HM。文献[11]报道特发性门脉高压症造成血流动力学改变致HM可能证实这一发病机制。
2.4 免疫损伤 乙肝病毒表面抗原释放入血形成免疫复合物引起细胞免疫反应或直接感染可以损伤脊髓。近来报道[12]一个乙肝患者出现脱髓鞘综合征，表现横断性脊髓炎，出现下肢瘫痪与尿储留。但还没有证实哪一类肝炎病毒与HM有某种特定联系。
2.5 其他 文献[13]提示HM好发于男性，与肝硬化时男性患者雄激素代谢紊乱是否存在一定的联系，尚需进一步研究探索。此外，文献[14]报道山黧豆有毒成分中毒即β-草酰氨基丙氨酸中毒是一种地方性上运动神经元瘫痪，通常长期大量食用山黧豆种子可能会中毒，出现HM症状如双下肢僵硬、无力等。
3 神经病理
1960年，Zieve等[15]结合尸检提出HM为脊髓锥体束脱髓鞘病变，伴有神经轴索变性、消失及神经纤维减少、神经胶质细胞增多。Sobukawa等[9]认为HM特征性病理改变为颈髓以下对称的皮质脊髓侧索髓鞘变性。关于HM病理特点主要有以下观点：(1)原发性颈段以下脊髓侧索对称性脱髓鞘病变，伴轴索变性、脱失；(2)大脑Betz细胞变性和数量减少、纤维缺失；(3)早期脱髓鞘，后期可发生轴突损伤[16]。HM患者脊髓和脑的病理改变不同，既可能由不同致病因素分别造成，也可能由于脑和脊髓对共同致病因素反应不同引起[2]。
4 临床表现
HM通常隐袭起病，以双下肢痉挛性截瘫为特征，通常以下肢运动障碍、无力、僵硬、活动受限、步态不稳为首发症状，逐步进展为双下肢不能站立、痉挛性截瘫，偶有感觉障碍和括约肌功能障碍，其他临床表现即乏力、纳差、黄疸、肝掌或蜘蛛痣、移动性浊音阳性等肝功能减退和门静脉高压表现。由于HM与肝性脑病关系密切，有学者[17]将它们结合起来对HM进行分期：(1)神经症状前期：慢性肝病表现；(2)亚临床肝性脑病期：计算能力差，数字连接试验、视觉诱发电位检查结果阳性；(3)肝性脑病期：反复出现肝性脑病症状；(4)脊髓病期：进行性加重的脊髓病表现。偶有患者在出现脊髓症状前也可以没有任何临床表现。
5 辅助检查
5.1 实验室检查 多数患者有转氨酶、胆红素异常等表现，血氨水平可正常或升高。血锰水平升高，血锰升高时头颅MRI可能会早期出现T1WI高信号特征性表现，这一变化有助于HM早期诊断。铜蓝蛋白水平和血清铜、脑脊液指标通常均在正常范围内。
5.2 影像学 头部MRI可显示双侧基底节区T1WI高信号、T2WI高信号，均可能与血锰代谢过程异常增多沉积有关。极少脊髓MRI显示长条状长T1长T2异常信号，增强扫描无强化。HM患者头、脊髓MRI检查也可完全正常[18]。
5.3 诱发电位 运动诱发电位(motor evoked potentials，MEPs)可表现为严重的神经生理学异常，发现皮质脊髓路径损伤，且能够在HM尚未出现临床症状时为HM早期诊断提供敏感且准确的依据，目前是接受早期原位肝移植治疗患者的首选检查及预后的评估手段之一[19]。此外，中枢体感诱发电位(somatosensory evoked potentials，SEPs)在多数HM患者中也可在尚无临床表现时提示电生理异常，表现为神经传导速度潜伏期延长，也是早期识别诊断HM的敏感方法。因此，中枢感觉运动传导的检查(MEPs、SEPs)是早期识别诊断HM中脊髓病变的敏感手段[20]。
5.4 脑电图 多数患者脑电图显示轻中度弥散性异常，表现为弥漫性低波幅0波[21]。
6 诊断与鉴别诊断
HM是一个需放在一定临床条件下并排除其他某种疾病(如硬膜外脊髓压迫、脊髓肿瘤、梗死等)引起双下肢痉挛性截瘫疾病的脊髓病。尚无诊断金标准，综合众多学者[22]意见有以下诊断依据：① 有急慢性肝病史和临床表现，如慢性肝病表现；② 有门体静脉分流证据；③ 典型的脊髓病症状；④ 血氨显著升高；⑤ 肌电呈上运动神经元损伤，脑脊液正常；⑥ 除外其他原因所致脊髓病变。
6.1 肝豆状核变性(Wilson病) Wilson病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病，HM的典型临床表现与之相似，因此鉴别主要依靠实验室检查。Wilson病患者血清铜蓝蛋白和总铜量减少，血清游离铜和尿铜增加，常见角膜色素环(K-F环)形成。HM患者上述检查则无明显异常。
6.2 获得性肝脑变性(acquired hepatocerebral degeneration，AHCD) AHCD是慢性肝病引起的一种不可逆性锥体外系综合征。AHCD病理的特征性表现为神经元的缺失、Alzheimer Ⅱ型星形胶质细胞增生、基底节区细胞质内糖原颗粒增多。AHCD影像学特征与HM相似，均多表现为双侧基底节及脑干出现MRI T1WI高信号，因此鉴别主要依靠临床表现及神经病理。
6.3 原发性肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) ALS是一种获得性慢性进行性神经系统变性疾病，常无肝病史，临床表现为一侧或双侧手指活动笨拙、无力，肌肉萎缩、肌束颤动，晚期多有延髓麻痹。
6.4 脊髓多发性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主的自身免疫性疾病，临床表现为肌无力、急性视神经炎共济失调等，常伴有感觉及括约肌功能障碍，脑脊液出现寡克隆区带而血清缺如，激素治疗有效。
7 治疗
目前对于HM主要针对原发疾病的基础治疗及脊髓病的治疗，以降血氨、营养神经等内科综合治疗为主。而肝移植手术则是治疗HM的最有效手段。
7.1 一般治疗
7.1.1 内科综合治疗：包括大剂量维生素、甲钴铵等神经营养剂及乳果糖、利福昔明等控制血氨。高压氧治疗、中医中药等治疗HM均取得一定效果。
7.1.2 血浆置换：血浆置换疗法是将HM患者血液引入血浆交换装置，将分离出的血浆弃去，并补回一定量的血浆制剂，以此清除患者血浆中神经毒素、免疫复合物等。患者经过血浆置换后症状明显改善。
7.1.3 补充益生菌群：益生菌能够调节肠道菌群，抑制产尿素酶细菌生长，促进非产尿素酶细菌生长，减少氨的生成，从而降低血氨。
7.2 介入治疗 采取血管内介入技术，用生物血管栓子阻塞脾肾静脉分流作为手术的替代疗法，能缓解分流引起的HM症状，可以使血氨水平恢复正常[16]。
7.3 肝移植 肝移植是目前治疗HM最有效的方法。HM早期即未出现任何临床表现或脊髓病变尚未发展成不可逆时，通过原位肝移植可以尽可能提高脊髓病变完全恢复的机会[23]。HM患者通过原位肝移植术使其早期HM症状免于进展恶化，从根本上解决分流给患者带来的危害，从而达到治疗的目的[19]。
急慢性肝病患者出现下肢运动障碍、僵硬无力、活动受限、步态不稳时，临床上应警惕HM。HM早期识别、早期诊断十分重要。血锰和头颅MRI结合、磁共振波谱成像及诱发电位检查对早期诊断有一定的价值。针对HM的治疗，治疗原发疾病是基础，维生素、神经营养剂、益生菌控制血氨等作为临床常规治疗，原位肝移植治疗需进一步累积更多临床验证。
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(责任编辑：王全楚)
Progress of hepatic myelopathy
CHEN Zhihui, CHEN Dongfeng
Department of Gastroenterology, Research Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China
Hepatic myelopathy (HM) is a rarely neurological complication of liver disease that is characterized by spastic paraparesis. Its pathophysiology is unknown. Treatment for HM is finite and prognosis is poor. In this article, the progress of pathogenesis, diagnosis and treatment of HM were reviewed.
Hepatic myelopathy; Pathogenesis; Treatment
10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.028
陈志惠，硕士，研究方向：非酒精性脂肪性肝炎。E-mail：1191592037@qq.com
陈东风，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：非酒精性脂肪性肝炎。E-mail：chendf1981@126.com
R575
A
1006-5709(2016)07-0832-03
2015-11-10
