药物性肝损伤的研究进展
2016-03-13李梦楠王玉平周永宁
李梦楠， 王玉平， 周永宁
兰州大学第一医院消化科 甘肃省胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000
药物性肝损伤的研究进展
李梦楠， 王玉平， 周永宁
兰州大学第一医院消化科 甘肃省胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是药物不良反应中较为严重的一种疾病，随着新的药物品种不断问世及中药和食物补充剂(herbal and dietary supplements，HDS)的应用，DILI的发生率不断增高，因此,充分了解其发病机制、诊断、治疗及预防非常重要。本文对DILI的最新研究进展作一概述，以期更加全面地了解。
药物性肝损伤；诊断；治疗
肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官，药物本身或其代谢产物引起的肝损伤称作药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)。据WHO调查显示，DILI已跃居全球肝脏疾病致死率的第五位[1]，全世界每年十万人中就有13.9～24.0人发生DILI[2]。在已上市应用的药物中，有1 100多种具有潜在肝毒性[3]，可导致DILI。引起肝损伤的药物种类繁多，即使同一药物在不同个体中应用导致肝损伤的机制也不完全相同，因此其临床表现多种多样。目前国内外有多种诊断标准，尚缺乏诊断的“金标准”，这与DILI本身复杂的特性及对其发病机制缺乏了解有关。本文就DILI的研究进展作一概述，以期更加全面地了解DILI。
1 影响因素及发病机制
在2014年6月美国胃肠病学会发布的《特异质性肝损伤的诊断和管理》指南[4]中提到DILI的发病类型一般分为：固有性DILI[由预知可造成人或动物模型肝损伤的药物引起，如对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)]和特异质性DILI(仅影响易感个体，与剂量关系不大，临床表现更多样化)。多个因素影响DILI的易感性，如年龄、性别、药物本身特点、药物协同作用、既往有无肝脏或其他基础疾病、环境因素及遗传因素[5]。研究[6]认为DILI的发生一般以女性为主，考虑这可能与女性肝微粒体内的药酶活性低于男性，对药物的敏感性高于男性有关。造成特异质性DILI的根本原因与药物代谢酶的基因或人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的遗传多态性相关，已发现HLA-B*5701是氟氯西林DILI的主要危险因子，AT6GAL1则是个体易感的辅助危险因子[7]。关于遗传因素尚处于研究阶段，目前还没有证据证明哪一因素是DILI的主要影响因素，还可能是上述诸多因素相互作用的结果。
Russmann等[8]提出DILI发病机制的三大主要步骤：(1)药物或其代谢产物的作用：①直接损伤引起肝细胞应激反应(内在途径)；②激活免疫反应(外在途径)；③直接损伤线粒体功能；(2)线粒体膜通透性改变；(3)最终导致肝细胞的凋亡和坏死。目前已知，DILI的发生机制复杂，涉及药物代谢异常、线粒体损伤、免疫机制、遗传因素等多个方面，各型DILI发病机制的界限已经变得模糊不清。
既往认为固有性DILI由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性所致，最典型的例子就是APAP[9]，其肝损伤呈剂量依懒性。但近年发现免疫因素也参与其中，Antoniades等[10]研究提示对APAP诱导肝损伤过程中免疫反应可能起保护作用。肝脏免疫系统分为非特异性免疫和特异性免疫。常见的非特异性免疫细胞有巨噬细胞、多形核粒细胞和NK/NKT细胞。其在发病机制中的确切作用尚不清楚，是目前研究的热点。特异性免疫反应在DILI中的作用目前存在两种学说：半抗原理论和p-i理论，且已通过测定DILI过程中药物特异性抗体及一些T细胞得到证实[11-12]。但由于缺乏可靠的动物模型，无法直接验证特异性免疫系统在DILI中的致病机制。
2 病理表现
DILI病理表现多种多样，包括肝细胞坏死、汇管区扩大、肝细胞脂肪变性、汇管区或窦周混合炎性细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润、肝细胞胆汁淤积、肝细胞凋亡、上皮内肉芽肿、铁沉着等。虽然其病理表现缺乏特异性，但对于分型、预后及排除其他病因导致的肝损伤具有帮助。
3 临床表现及分型
DILI可分为急性和慢性两大类，其中急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上，多发生在用药后5～90 d。急性胆汁淤积型或混合型DILI停用可疑药物后，生化指标异常可能超过3个月甚至1年[13]。慢性DILI发生率相对较低，肝功能异常多发生在停药后3个月。DILI的临床表现没有特异性，差异较大，可表现为肝脏生化指标升高但无明显症状，或伴随过敏现象，如发热、皮疹症状、外周血嗜酸性粒细胞升高。部分淤胆型患者以无痛性黄疸就医，少数患者仅表现为非特异性的乏力、纳差，也可起病较急，发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
根据用药后血清酶升高的特点，国际医学科学组织理事会(CIOMS)组织主办的巴黎国际会议共识意见分类标准[14]，将急性DILI分为3型：(1)肝细胞损伤型：临床表现类似病毒性肝炎，ALT>2倍正常上限或R≥5,R=ALT/ALP；(2)胆汁淤积型：主要表现为黄疸和瘙痒，ALP>2倍正常上限或R≥2；(3)混合型：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT和ALP均>2倍正常上限，且R介于2～5之间。肝损伤类型可提供有效的框架便于进一步诊断。值得注意的是，无论肝细胞型还是胆汁淤积型最终都有可能发展为混合型DILI。慢性DILI容易被忽略，病情更严重，主要包括慢性肝炎、伴或不伴肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、药物诱导的自身免疫性肝病[自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)]、肝血管病变、肝脏良性或恶性肿瘤等。
4 生化指标
除肝脏生化指标外，DILI尚缺乏特异性的诊断学生物指标，以下生物标志物可能对DILI具有诊断价值，但目前尚处于研究阶段。
20世纪70年代，日本学者[15]鉴于过敏特异质性肝损伤，建立了药物淋巴细胞刺激试验(DLST)并沿用至今。其机制可能与T淋巴细胞增殖的时间有关[16]。DLST可预测特定药物引起的损伤，但仅用于个别药物。最近Metushi等[17]研究发现异烟肼诱导肝损伤患者的血清中存在抗细胞色素P450(CYP)2E1、CYP3A4、CYP2C9抗体，可能机制是异烟肼通过与CYP2E1、CYP3A4和CYP2C9结合形成共价复合物改变了CYP的蛋白构象，免疫系统识别并产生针对CYP的自身抗体。米诺环素、双氯芬酸、英夫利西、丙硫氧嘧啶、阿托伐他汀、呋喃妥因、甲基多巴和异烟肼等药物诱发的肝损伤常可见自身抗体，这些抗体通常在停药后消失，不需要特殊的治疗，不构成自身免疫性疾病。另外，Davern等[18]对APAP及其他原因所致急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者血清进行研究发现，APAP加合物有很高的特异性和敏感性。由此推断，药物-蛋白加合物试验对DILI具有诊断价值，其局限性在于往往一种加合物仅对一种或几种药物有监测意义。
5 诊断标准与因果关系评估
DILI起病隐匿，诊断主要依赖排除法。临床上，对药物诱发的自身免疫性肝炎(drug induced autoimmune hepatitis，DI-AIH)、免疫介导的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IMDILI)和AIH合并DILI的鉴别颇具困难。自从1978年日本首先提出DILI的诊断标准后，近30多年来DILI的诊断标准不断修正、更新，但目前国内外仍没有统一的DILI诊断标准。2007年，中华医学会消化病学分会参考国际标准，提出了国内急性DILI诊断标准[13]，分为诊断标准、排除标准、疑似病例3部分，诊断标准及排除标准采用条目式，对于疑似病例或再评价病例，建议采用RUCAM评分系统进行量化评估。此诊断标准仍存在一些问题，如肝毒性药物的再次暴露，尽管有助于DILI的诊断和危险因素的识别，但重新给药有时会引起暴发性肝炎[19]，甚至致命。作为临床医师应告知患者再激发可能带来的风险。
因果关系的评估是建立DILI诊断的重要环节，目前最主要的两种方法包括RUCAM(Roussel-Uclaf Causality Assessment Method)量表[20]和美国药物性肝损伤协作网络提出的结构性专家诊断程序(structured expert opinion process，SEOP)[21]。SEOP被认为是疑似患者确诊的“金标准”，但其操作程序复杂，无法在临床中推广。RUCAM量表是目前可操作性和认可度最高的DILI评分系统，其不足之处在于对相关参数阈值的界定较为含糊，不同观察者之间的可重复性较低等。尽管这些评分系统清晰度和准确性不够，但还是为临床医师列出了诊断DILI的要素。
6 治疗及预防
迄今仍缺乏DILI特异的治疗，主要以预防为主，治疗为辅。在使用药物前，应详细询问患者病史、药物过敏史、药物不良反应史等，对于肝功能不良患者、老年人及儿童，应慎用或减量使用具有肝毒性的药物，选择合适的药物及剂量，密切监测患者的肝生化指标。目前仍主要限于及时停用肝毒性药物、支持治疗、促进致肝损药物的清除、应用解毒剂、应用肝细胞保护剂、监测和防治急性肝衰竭。
6.1 治疗的关键 停用和防止使用引起肝损伤的药物及属于同一类的药物。对于已确诊或高度疑似的患者，何时停用致损伤药物，临床上多参考2009年美国FDA的建议[22]：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，且TB或INR>1.5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。2014年6月美国胃肠病学会发布的《特异质性肝损伤的诊断和管理》指南[4]建议符合Hy’s法则，即用药后血清ALT>3×ULN，血清TB>2×ULN，血清ALP正常，提示预后差，容易发展为ALF，病死率约为10%(5%～50%)[23]，应禁止或避免肝损伤药物再暴露。为纪念Hyman Zimmerman而命名的Hy’s法则已被FDA采纳用于对新药的肝毒性评价。
6.2 早期清除和排泄体内药物 对于误服大量致肝损伤药物的患者，6 h内可通过洗胃、导泻等手段清除胃肠道残留的药物，也可通过利尿、血液透析等方法促进药物的排泄与清除[24]。
6.3 药物治疗 N-乙酰半胱氨酸是一种小分子物质，作为特殊解毒剂，早期应用可有效治疗APAP引起的肝损伤[9]。如何根据DILI患者的具体情况正确选用保肝降酶药物，至今国内外无任何统一的规定。经2014年9月国家食品药品监督管理总局批准，异甘草酸镁增加了用于急性DILI治疗的适应证[25]。有研究[26]证实腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效。目前建议根据肝损伤的类型和所在地的保肝药物种类选用2种有针对性的药物进行治疗，通过疗效监测适时调整。糖皮质激素对皮疹、发热、嗜酸细胞升高等症状的免疫机制或超敏反应导致的肝损伤有疗效。在药物所致肝衰竭中的治疗作用是值得肯定的，但同样缺乏大型对照试验来证明其疗效。
6．4 药物引起的急性肝功能衰竭的治疗 同暴发性肝炎,即必要的基础生命支持措施、维持水电解质及酸碱平衡、保护肝功能及促进肝细胞再生、预防和控制肝性脑病等并发症的发生。预后凶险者，应及时行人工肝支持或肝移植。肝移植被认为是药物性肝功能衰竭最有效的治疗手段。Russo等[27]报道了1990年-2002年270例急性药物性肝功能衰竭患者行肝移植治疗，1年生存率达到70%以上。
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(责任编辑：王全楚)
Research progress of drug-induced liver injury
LI Mengnan, WANG Yuping, ZHOU Yongning
Department of Gastroenterology, the First Hospital of Lanzhou University, the Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, China
Drug-induced liver injury (DILI) is one of the most serious health problems among the drug adverse reactions. With the application of new drugs, herbal and dietary supplements (HDS), it is more and more serious in recent years. So it is very important to comprehend DILI thoroughly. In this paper, the latest research findings concerning several important aspects of the DILI were reviewed.
Drug-induced liver injury; Diagnosis; Treatment
10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.027
国家科技惠民计划(2012GS620101);国家自然科学基金项目(81372145；81172366)
李梦楠，硕士在读，研究方向：消化疾病。E-mail:1198217041@qq.com
周永宁，博士，教授，主任医师，研究方向：消化疾病。E-mail:yongningzhou@sina.com.cn
R575
A
1006-5709(2016)07-0828-04
2015-11-01
