感染后功能性消化不良的研究进展

许逢燕，刘纯伦

重庆医科大学附属第一医院消化内科， 重庆 400016

感染后功能性消化不良的研究进展

许逢燕，刘纯伦

重庆医科大学附属第一医院消化内科， 重庆 400016

感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia，PI-FD)是功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)的特殊亚型，其发病机制尚不清楚，可能主要与胃十二指肠免疫异常有关。PI-FD患者可能从阻断或调节胃十二指肠异常免疫反应的治疗中获益。

感染后功能性消化不良；急性胃肠炎；发病机制；治疗

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是最常见的消化系统疾病，病因及发病机制尚不明确，其发生主要与胃动力异常、内脏高敏感性、幽门螺杆菌(H.pylori)感染、胃酸、社会心理等多种因素有关。越来越多的资料表明，急性胃肠炎(acute gastroenteritis, AGE)恢复后也可发生FD，即感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia,PI-FD)。近年来有关PI-FD的研究取得了较大进展，本文将就PI-FD的定义、诊断、流行病学、病因、发病机制、临床特点及治疗等方面作一概述。

1 PI-FD的定义及诊断

2002年Tack等[1]分析了400例FD患者既往史，发现17%的FD患者症状的发生与AGE密切相关，即胃肠道感染恢复后患者可能继发FD，由此提出感染后消化不良的概念。现有FD指南尚无PI-FD的定义。目前多数学者[2-3]认为PI-FD是指既往无症状的个体在AGE后出现符合罗马Ⅲ标准的FD症状。但在与FD相关的AGE诊断标准上存在争议，多数学者认为只要既往史有AGE的临床症状即可，部分学者强调出现至少两项AGE典型症状后，即发热、呕吐、腹泻和粪便培养阳性。在AGE与FD症状相关性上也存在多种观点，一种观点[2-3]强调既往无FD临床表现的个体在出现一次AGE事件后立即发展而来的符合FD罗马标准的临床症状；另一种观点[4]则认为AGE治愈后6个月内出现的FD症状可能与AGE有关，也应诊断为PI-FD。

AGE的诊断标准为至少符合发热、呕吐、腹泻、粪便培养阳性4项指标其中的2项[3]。但因AGE恢复较快，加上粪便培养方法敏感性差，导致粪便培养阳性率较低，故目前PI-FD的诊断主要根据临床症状。目前相关研究大多为回顾性研究，故研究中的PI-FD患者大多符合罗马Ⅱ标准，少数符合罗马Ⅲ标准，感染后随访的时间也长短不一，6个月到8年不等。因此，还需开展大型临床结合基础的符合循证医学要求的研究，以确定PI-FD的诊断标准，为深入研究PI-FD奠定基础。

2 PI-FD的病因及流行病学

Mearin等[5]发现西班牙一次肠道沙门氏菌感染爆发1年后，14.3%的感染者被诊断为FD，提示沙门氏菌感染性胃肠炎是FD的危险因素。Ford等[6]采用回顾性队列研究方法对8年前加拿大爆发的大肠杆菌O157和空肠弯曲杆菌感染事件进行分析，发现8年后29.9%的感染者出现了符合罗马Ⅱ标准的消化不良，显著高于非感染者FD发生率(14.7%)。Porter等[7]对2004年-2011年美国的三次诺瓦克病毒感染爆发事件进行了回顾性队列研究，发现感染者消化不良的发生率是未感染者的1.5倍。2004年挪威贾第虫病水源性爆发后，10.7%的感染者出现感染后功能性胃肠病[8]。上述研究提示细菌、病毒及寄生虫等病原体的胃肠道感染可能与PI-FD的发生有关。

既往报道PI-FD发病率为2.8%～42.4%[5,7-10]，变异较大，可能与不同报道的AGE病因及PI-FD定义存在差异有关，2013年及2015年的两项荟萃研究[2,11]结果显示PI-FD的发病率分别为9.55%和9.7%。2008年，Li等[12]报道AGE患者6个月内FD的发生率为6.7%。目前有关PI-FD的流行病学资料多为回顾性研究，PI-FD的发病率仍不清楚，有待进一步研究。

3 PI-FD的临床表现及特点

Tack等[1]研究发现PI-FD患者与未特别指明的FD患者相比，早饱、体质量下降、恶心、呕吐等症状更常见。Dizdar等[9]研究显示PI-FD与腹胀、餐后不适、腹痛和恶心显著相关。Karamanolis等[13]研究则表明PI-FD与早饱、呕吐显著相关。此外，Porter等[7]及Ford等[6]报道反流和烧心的发病率在PI-FD患者中比非特指FD患者要高。国内一项研究[12]表明PI-FD患者以上腹痛、上腹烧灼感和早饱症状为主要表现。目前根据罗马Ⅲ共识，FD分两种亚型：一是上腹痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS)，其临床特征为上腹疼痛伴烧心；二是餐后不适综合征(postprandial distress syndrome，PDS)，其临床特征为餐后饱胀和早饱；Futagami等[14]根据罗马Ⅲ标准将PI-FD分为EPS组和PDS组，两种亚型所占比例几乎相同，无症状重叠者，但该研究样本量较小(35例)，未来仍需大样本临床观察来探讨PI-FD的临床症状特点。

PI-FD患者有以下特点：(1)儿童、青年人中更为常见。国外的一项大样本研究[2](包括成人及儿童人群)发现儿童发生PI-FD的风险明显高于成人；Li等[15]的小样本成人研究结果显示PI-FD患者的年龄比非特指FD患者更年轻化，其平均年龄分别为27.7岁和41.7岁；(2)女性、吸烟者中的发病率更高一些[2,15]；(3)呕吐和腹痛症状的持续时间越长，继发FD的几率越高[2]；(4)AGE患者使用抗菌药物与PI-FD发病率的相关性尚不清楚。Mearin等[5]报道，2002年西班牙沙门氏菌肠道感染爆发中，使用抗菌药者1年后PI-FD患病率(20%)高于未使用抗菌药物者(12%)，但差异无统计学意义。AGE患者使用抗菌药物是否影响PI-FD的发病率尚不清楚，有待进一步研究。

4 PI-FD的发病机制

近年来有关PI-FD发病机制研究取得了较大进展，PI-FD的发生可能主要与以下因素有关：

4.1 十二指肠免疫激活 传统观点认为胃是引起FD患者症状的主要部位，而最近十二指肠逐渐被公认为产生FD症状的关键部位，因其对胃酸和脂质敏感性增加而导致消化不良症状，但十二指肠敏感性增加的潜在机制尚不明确，目前认为可能与十二指肠低度炎症即免疫激活有关，而感染又被认为是十二指肠免疫激活的始动因素之一，AGE可能因引起十二指肠免疫激活而导致PI-FD的发生[16-17]。Kindt等[18]研究发现PI-FD患者十二指肠隐窝周围持续存在T细胞聚集、CD4+T细胞减少和巨噬细胞数量增加，这提示病原菌被驱除后，黏膜急性损伤虽然修复，但免疫系统终止炎症反应的能力受损，免疫系统对局部轻微炎症的持续反应可能介导了PI-FD 的发病。近来研究发现以下免疫细胞可能参与了PI-FD的发病。

4.1.1 嗜酸性粒细胞和肥大细胞：嗜酸性细胞和肥大细胞作为胃肠道黏膜中重要的免疫细胞，对胃肠功能存在重要的调节作用。肥大细胞可以诱导嗜酸性粒细胞迁移，而嗜酸性粒细胞可以激活肥大细胞，从而引起免疫反应和免疫激活[19]。临床研究[4,14,18]发现PI-FD患者十二指肠黏膜嗜酸性粒细胞明显增多，少数研究[4]发现肥大细胞亦有所增加。动物实验[20]发现嗜酸性粒细胞可以引起胃肠道运动功能紊乱和胃舒张功能受损。嗜酸性粒细胞分泌各种细胞因子、趋化因子和神经活性物质，可以通过脱颗粒导致神经刺激，引起平滑肌收缩，从而导致胃肠道症状，如腹痛和腹胀[21]。激活的肥大细胞释放类胰蛋白酶、组胺和前列腺素D2等介质[22]。动物实验[23]已证实，肠易激综合征(IBS)患者黏膜肥大细胞释放的介质可刺激大鼠内脏痛觉神经，提示肥大细胞可参与患者内脏高敏感性机制。PI-FD与PI-IBS同属感染后功能性胃肠病范畴，可能代表相同病理生理机制的不同方面[2]。研究[16]发现PI-FD患者十二指肠黏膜以嗜酸性粒细胞明显增多为主，而PI-IBS患者十二指肠黏膜则以肥大细胞明显增多为主，极少发现嗜酸性粒细胞增多的现象，似乎十二指肠嗜酸性粒细胞增加与FD相关性更大，而十二指肠肥大细胞浸润增加与IBS相关性更大，但仍有待进一步研究。

4.1.2 巨噬细胞：十二指肠黏膜巨噬细胞显著增加已在PI-FD患者中发现[14,18]。Futagami等[14]研究显示PI-FD患者与非特指FD相比,十二指肠CCR2阳性巨噬细胞(活化的巨噬细胞)数量显著增加。CCR2阳性巨噬细胞分泌的前列腺素可能通过增加神经末梢的敏感性引起内脏敏感性增加导致临床症状，在PI-FD发病机制中起到重要作用。

4.2 胃容受性受损和胃排空延迟 研究[1，5，8，14]发现PI-FD与胃容受性受损显著相关，与非特指FD患者相比更为常见，其原因可能归咎于胃氮能神经元功能受损，而胃排空延迟和胃扩张的内脏高敏感性的发病率与非特指FD患者是相似的。贾第虫病和诺瓦克病毒感染所致的PI-FD患者胃排空延迟[7-8]，但荟萃分析[14]结果显示PI-FD患者与健康者胃排空时间无显著差异，PI-FD是否存在胃排空延迟仍有待进一步研究。

4.3 胃黏膜炎症细胞浸润 胃黏膜中的肥大细胞和嗜铬细胞可以分泌组胺、类胰蛋白酶和5-HT等介质，前者通过释放组胺和类胰蛋白酶影响胃肠道肌肉和神经功能，参与了胃排空及胃电活动障碍的产生，而后者通过释放5-HT发挥作用，激活黏膜下传入神经纤维，通过肠固有神经功能系统调节局部兴奋和抑制，从而导致胃肠动力、分泌功能异常和内脏高敏感性。而Li等[15]研究也发现PI-FD与非特指FD相比，胃窦黏膜中肥大细胞和嗜铬细胞显著增多，胃黏膜中组胺和5-羟色胺的释放显著增加，类胰蛋白酶存在高表达。这可能也是胃肠道感染后患者产生慢性胃肠道功能紊乱机制之一。

5 PI-FD的治疗

越来越多的资料表明，FD患者中单纯的PDS和EPS患者比例较小，多数为重叠型，FD罗马Ⅲ分型对FD治疗的指导意义有限。近期小样本资料[14]显示，根据罗马Ⅲ标准，PI-FD中EPS和PDS的比例几乎相同，无重叠型。因此，罗马Ⅲ标准分型对PI-FD患者的治疗更有指导意义，即可根据症状进行经验性抑酸或促动力治疗。有报道[14]H.pylori感染对胃排空及十二指肠组织学炎症等均无显著影响，根除H.pylori后不能有效缓解组织学炎症，因此，H.pylori根除治疗在缓解PI-FD患者症状上可能益处不大，PI-FD患者有H.pylori感染时是否应作H.pylori根除治疗，有待进一步研究。除了上述常规治疗外，PI-FD患者因其发病机制的特殊性，存在以下可能的治疗方法：

5.1 改善胃容受性受损 Tack等[24]报道5-羟色胺1A受体激动剂-丁螺环酮可显著改善FD患者症状及胃容受性受损。PI-FD与非特指FD相比，胃容受性受损更常见，理论上丁螺环酮治疗PI-FD可能更有效，但目前尚无类似报道，可能是今后PI-FD治疗研究的方向。

5.2 免疫调节 糖皮质激素及抗炎药物对嗜酸性食管炎有一定的治疗效果[25]，而PI-FD患者十二指肠黏膜嗜酸性粒细胞浸润也有显著增加，从通过糖皮质激素及抗炎药物阻断免疫反应的角度治疗PI-FD 患者可能获益，目前尚无此类药物对PI-FD的报道，有待进一步探索。目前研究表明，肥大细胞稳定剂酮替芬可以降低内脏敏感性，并能改善IBS患者肠道症状[26]。PI-FD患者胃黏膜肥大细胞显著增加，理论上探索酮替芬治疗PI-FD的效果具有积极意义。

6 预防

PI-FD发病的根本原因为急性胃肠道感染，注意食物的清洁卫生应是预防此病的关键，尤其是儿童患者。现有资料表明[5]，AGE期间的治疗措施(如抗菌药物和止吐药物等)对PI-FD的发病是否有影响尚不明确。如何防止AGE患者进展为PI-FD有待进一步研究。

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(责任编辑：李 健)

Advances in studies of post-infectious functional dyspepsia

XU Fengyan, LIU Chunlun

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Post-infectious functional dyspepsia (PI-FD) is a special subtype of functional dyspepsia (FD), the pathogenesis is not fully understood, it may be related to the abnormal immune response in the stomach and duodenum. The PI-FD patients may benefit from the treatment of the blocking or regulating the abnormal immune response in the stomach and duodenum.

Post-infectious functional dyspepsia; Acute gastroenteritis; Pathogenesis; Treatment

许逢燕，硕士研究生，医师，研究方向：功能性消化不良。E-mail: 1020011292@qq.com.cn

刘纯伦，博士研究生，教授，研究方向：功能性胃肠病。E-mail: lcl728@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.025

R574.4

A

1006-5709(2016)07-0821-04

2015-10-19