急性病毒感染性腹泻病原体研究进展

季梦辰， 崔立红

1.安徽医科大学海军临床学院，安徽 合肥 230001； 2.中国人民解放军海军总医院消化内科

综述

急性病毒感染性腹泻病原体研究进展

季梦辰1，2， 崔立红1，2

1.安徽医科大学海军临床学院，安徽 合肥 230001； 2.中国人民解放军海军总医院消化内科

急性感染性腹泻是常见的肠道传染病之一，可由病毒、细菌、原虫等微生物及其产物致病，持续时间<2周的腹泻是其主要临床表现。研究表明，绝大多数急性感染性腹泻由病毒引起，可波及婴幼儿、成人和老人，直接或间接造成巨大的社会经济损失。随着分子生物学和细胞培养技术的发展，特别是聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)技术的应用，新的病毒不断发现，已知病毒不断深入探索。不同病毒所致急性胃肠炎的流行病学特征和临床症状存在差异，同样地，即便同种病毒，不同基因型的流行趋势、毒力大小也会有所变化。本文就常见的、重要的致泄性病毒作一概述。

感染性腹泻；病毒性胃肠炎；病毒；病原学

感染性腹泻是全球常见的肠道传染病，可由病毒、细菌、原虫等微生物及其产物致病，主要临床症状是排便次数增多，每天至少排便3次；大便性状改变，可出现不成形软便、糊状便、稀水样便，参照布里斯托大便分类法(Bristol Stool Scale)[1]第五型、第六型和第七型粪便可认为腹泻；排便总重量>250 g。持续腹泻少于14 d为急性腹泻，持续30 d以上为慢性腹泻，病程介于两者之间为持续腹泻。急性感染性腹泻是目前世界各国需共同关注的重要公共卫生问题之一，德国每年发生成人急性腹泻约64 900万例，每人每年约出现0.95次急性腹泻，丢失总工作时长可达63 200万d[2]。每年约有7亿5岁以下儿童发生急性感染性腹泻，婴儿出生后2年内平均出现3.5～7.0次急性感染性腹泻，全球每天有超过11 000名婴幼儿死于急性感染性腹泻[3]。2012年Lancet发表的一篇系统分析显示感染性腹泻仅次于呼吸系统疾病，是5岁以下儿童第二大死亡原因[4]。中国CDC统计数据[5-8]显示，2008、2009和2010年度全国各省及地区报告感染性腹泻病例数分别为733 799例、655 965例、746 551例，其在39种法定报告传染病中分别居第三位、第四位、第四位，发病率分别为55.57/10万、49.39/10万、55.93/10万，病死率分别为0.76‰、0.76‰、0.57‰。

无论在德国、美国、日本等发达国家还是发展中国家，病毒与绝大多数急性腹泻有关，2008年-2010年中国CDC统计数据[5-7]显示超过90%的感染性腹泻由病毒导致。病毒性腹泻可大范围流行并可致大量患者死亡，直接或间接造成巨大的社会经济负担。病毒性腹泻常发生在学校、家庭、集体单位(包括敬老院、福利院、疗养院、军事营区、监狱等)、饮食服务场所等多人聚集的地方。诺如病毒(Norovirus,NoV)、札如病毒(Sapovirus,SaV)、轮状病毒(Rotavirus,RV)、肠道腺病毒是常见的致泻病毒，但分子生物学研究日新月异，聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)、环介导等温扩增(loop-mediated isothermal amplification，LAMP)等技术不断进步，对病原体的认识逐步深入，病毒检测灵敏度、特异度不断提高，病毒流行病学特征陆续完善。

1 NoV与腹泻

NoV居成人病毒性腹泻常见病原体首位，在儿童病毒性腹泻常见病原体中，仅次于RV，居第二位。美国每年发生1 900万～2 300万例NoV所致腹泻，约占急性非细菌性腹泻的90%，其中170万～190万患者门诊就医，40万患者急诊就医，56 000～71 000例患者需住院接受治疗，570～800例患者因NoV胃肠炎医治无效死亡，造成经济损失高达650 000美元[9]。欧洲监测数据显示NoV与85%以上急性胃肠炎的暴发相关，日本NoV在病毒性胃肠炎中所占比例高于欧美，日本传染病监测数据显示NoV与93%～97%病毒性胃肠炎的暴发相关[10]。中国于1995年第一次报道NoV感染事件，此后全国各省及地区多次暴发NoV胃肠炎，中国突发公共卫生事件报告管理信息系统的统计数据显示，NoV腹泻在明确为病毒引起的感染性腹泻事件中占83.8%[11]，接近欧洲、美国的统计数据。

1.1 病原学特征 NoV是无包膜、单股正链RNA病毒，基因组RNA链全长7.3～7.7 kb，由3个开放阅读框(open reading frames，ORFs)组成，包括由ORF1编码RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)、解螺旋酶和蛋白酶等在内至少6种成熟的非结构蛋白，ORF2和ORF3分别编码主要衣壳蛋白VP1和小结构蛋白VP2，其中VP1蛋白包括3个主要结构区，即N-末端结构区(N)、高度保守的结构区(S)和P结构区，P结构区被进一步细分为保守的P1区和变异度高的P2区，P2区具有参与结合到宿主细胞的几个表位[12]。依据RdRp和衣壳蛋白编码区的核苷酸序列变化，NoV分为GⅠ～GⅤ五个基因组，其中GⅠ感染人类，GⅡ感染人类和猪，GⅢ感染牛和羊，GⅣ感染人类、狗和狮子，GⅤ感染鼠类，感染人类所致急性腹泻的基因亚型中，最常见GⅡ型，其次为GⅠ型，GⅣ型报道少见。Mesquita等[13]在家犬腹泻标本中提取检测一种新型NoV，即GⅥ，目前兽医已经确定GⅥ型NoV抗体[14]，但是仍需进一步的研究明确GⅥ型NoV是否导致人体患病并出现腹泻等急性胃肠炎症状，探索动物是否会成为可能出现新菌株的宿主。

各基因组可进一步分为不同的基因亚型，依据VP1氨基酸的多样性，GⅡ基因组进一步分为至少21种基因亚型[15]，其中GⅡ.4型是目前世界各国流行的最重要基因型[10]，也是2011年-2013年北京市人杯状病毒腹泻最常见的基因亚型[16]。GⅡ.4较GⅡ其他基因型如GⅡ.3、GⅡ.7等，其衣壳蛋白区域具有高突变率[17]。新的GⅡ.4变异株出现与P2区上具有参与结合宿主细胞功能的表位改变有关，GⅡ.4基因型P2区氨基酸序列和空间结构不断变化，可增强NoV与组织血型抗原(histo-blood group antigens，HBGAs)(HBGAs可能是人NoV的受体)特异性结合，宿主多次反复感染NoV风险增加，同时GⅡ.4基因型较其他基因型具有更多的HBGAs结合位点，使得GⅡ.4型NoV与HBGAs结合机会增多，新的GⅡ.4变异株短时间内可广泛传播，进而导致NoV腹泻疫情暴发[17]。GⅡ.4变异株也可由不同基因型重组产生[18]，重组部位可在ORF1与ORF2之间或ORF2与ORF3之间，重组的新变异株其毒力和病理作用相应发生变化，可代替以前的流行株在全球范围内大流行。过去15年间，每2～3年GⅡ.4就出现一种新的大流行毒株，GⅡ.4变异株如GⅡ.4 Farmington Hills(2002～2003年)、GⅡ.4 Hunter(2004～2005年)、GⅡ.4 Den Haag_2006b(2006～2007年)、GⅡ.4 NewOrleans_2009(2009～2010年)和GⅡ.4 Sydney_2012(2012～2013年)等导致至少5次NoV胃肠炎全球大流行[19]。研究[20-21]发现，近年来某些国家或地区GⅡ.6和GⅡ.13也有较高的检出率，提示重点监测和研究GⅡ.4变异株，同时不能忽略其他基因型。

1.2 流行病学特征 NoV常可在海产贝类中检测出，可存在于感染者的粪便和呕吐物中，NoV胃肠炎患者、隐性感染者或NoV携带者都是传染源，18～20个病毒颗粒即可具备强传染性，通过粪-口途径、呕吐喷出的气溶胶颗粒等非肠道途径或直接接触被污染的水、食物及物体表面传播。但是，近年来一些研究[12-13]发现猪腹泻标本中可检测到GⅡ型NoV，且猪NoV GⅡ型和人NoV GⅡ型之间存在遗传关联，提示可能存在潜在的NoV从动物传染至人类的传播途径，仍需进一步研究。2010年11月-2010年12月来自美国11个州的13支球队中的21名篮球运动员和3名工作人员暴发NoV胃肠炎，某些运动员在其患病前数周有家庭成员患NoV胃肠炎，另外一些运动员在其患病数周后才有家庭成员发病[22]，提示患者在潜伏期、发病期间、症状好转后均有可能持续排放NoV。NoV胃肠炎患者发病后1～3 d粪便中含有较大病毒量，可达到每克粪便105～1011病毒颗粒，患者症状消失后8周内仍可在其粪便中检测出NoV，传播危险极高。NoV可耐受0～60 ℃和大多常见家用清洁剂，室温条件下pH 2.7环境中暴露3 h或4 ℃ 20%乙醚处理18 h仍具有传染性[23]。病毒剂量传染性强、病毒潜伏期长、多种传播途径和较强的耐受性，使得预防和阻断NoV感染面临巨大挑战。

NoV胃肠炎四季均可发生，在北半球温带地区常见于寒冷季节发病，发病高峰为冬季(12月至次年2月)[24]，我国流行病学调查与此基本一致，某些寒冷地区冬季持续时间长[16]，NoV胃肠炎发病高峰可能从秋末开始至冬季结束。但英国的一项回顾性研究[25]发现，夏季也可能出现大量NoV腹泻患者。中国国土面积广阔，纬度跨度较大，各省及地区气候差异明显，针对NoV胃肠炎的地区性和季节性应予以关注。

1.3 临床特征 研究[26]发现，约1/3 NoV感染者不出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐等急性胃肠炎症状和特殊体征。大部分NoV感染者经历12～72 h潜伏期后，出现恶心、呕吐，随后出现腹痛和腹泻，伴随症状可见发热、头痛、畏寒、咽部不适、肌肉酸痛等。NoV侵袭小肠近端黏膜，改变上皮细胞酶活性，引起糖类、脂类吸收障碍，进而肠腔内渗透压增高，可出现渗透性腹泻、呕吐等症状。胃排空延迟、胃能动性下降可能与恶心、呕吐症状相关[27]。成人患者主要症状是腹泻，为水样便或稀水便，无黏液和脓血便，24 h内排便次数可达4～8次，持续2～3 d，但医院暴发性NoV胃肠炎会持续4～6 d或更长时间，多数儿童、老年患者病程也相应延长[28]。一项研究[29]显示，>65岁年龄组NoV腹泻患病率高于6～99岁的其他年龄组，可能提示老年人NoV易感性，有益于早期识别和积极防治。NoV胃肠炎病程自限，一般只需对症补液支持治疗，无需应用抗生素，否则可能导致肠道菌群环境失调，加重病情，延长病程。

2 SaV与腹泻

SaV与NoV同属杯状病毒，是导致人类和动物急性腹泻的重要病原体之一，最早于日本札幌市一起孤儿院暴发性腹泻标本中发现[30]，中国学者于2008年在腹泻人群和腹泻仔猪粪便标本中分离、检测出SaV[31]。SaV感染率为2.2%～12.7%[30]，这可能与地域、研究对象年龄组成及检测技术差异有关。Harada等[32]发现，2005年-2007年日本熊本市急性腹泻门诊患者中第二位常见的病原体是SaV。

SaV与NoV一样，也是无包膜、单股正链RNA病毒，基因组大小为7.1～7.7 kb，有2个或3个ORFs，ORF1编码包括VPg、RdRp和蛋白酶等在内的非结构蛋白和1种衣壳蛋白VP1，ORF2编码一种小结构蛋白VP2，近年研究[33]发现少数SaV存在ORF3，但其功能有待进一步探索。衣壳蛋白VP1与病毒抗原决定簇有关，VPg与病毒RNA 5’-端相连，在基因复制、转录、翻译过程中发挥重要作用[30]，需要进一步研究以揭示其他几种非结构蛋白的功能。根据衣壳蛋白VP1氨基酸序列的多样性，分为GⅠ～GⅩⅣ14个基因组，其中GⅠ、GⅡ、GⅣ和GⅤ主要感染人[33]，GⅢ主要感染仔猪[34]，GⅠ和GⅡ分别包括7个基因亚型，GⅣ只有GⅣ.1一个基因亚型，GⅤ包括至少4个基因亚型。与NoV不同，SaV易感性与组织血型抗原(HBGAs)之间没有关联[35]。王颜歌等[36]进行的一项SaV检测及型别分析研究中，共检出16例SaV阳性，8例为GⅠ型，7例为GⅣ型，1例为GⅡ型，这是我国首次报道检出SaV GⅣ型毒株。与NoV数十年全球流行的最重要基因型都是GⅡ.4不同，日本学者研究发现日本同一地区不同年份SaV大流行的基因型有所变化[37-39]，与欧洲多个国家出现同一或相近基因型SaV感染不同[40]。

SaV可在贝类等水产品中检测出，通过粪-口途径传播，食用生或未煮熟的水产贝类和密切接触被病毒污染的水、食物和物体表面及感染者的排泄物均可增加感染风险，国外研究[41]显示SaV胃肠炎暴发常出现在游轮、幼儿园、小学、中学、大学、疗养院、餐饮单位、医院、应急避难所等场所，与我国SaV胃肠炎暴发事件的报道基本一致[42-43]，提示上述场所应重点预防和监控SaV。诸葛小玲[31]开展的一项流行病学调查显示，SaV感染率是6.06%，130份SaV阳性患者2～5岁组检出率最高达12.40%，32.30%的SaV感染患者年龄<2岁，43.85%的SaV感染患者年龄<5岁，5岁以后感染率开始下降，提示SaV胃肠炎可见于儿童和成人，但3岁以下儿童最易遭受SaV侵袭[44]。SaV胃肠炎各个季节都可能暴发，但与NoV胃肠炎好发季节相似，其发病高峰出现在冬季[45]。

SaV胃肠炎的临床症状没有NoV和RV胃肠炎严重，SaV平均潜伏期为5.0～60.5 h[41]，约60%患者在发病24～48 h内出现呕吐，主要症状包括腹泻、呕吐、腹痛、发热、恶心等[46]，症状平均持续时间约6 d，某些患者症状持续超过1周甚至长达20 d，但不同型别的SaV毒性不同，各种症状严重程度不同，GⅤ型中的NK24株会导致患者发热11 d，呕吐3 d，其症状比感染GⅠ型、GⅡ型的症状严重。台湾地区于2007年首次报道SaV腹泻事件，此次暴发事件中患者多表现为恶心、呕吐、腹泻等症状[47]。2013年1月上海奉贤区一所小学发生SaV急性胃肠炎事件，临床症状为恶心、呕吐(16次/d，作噎射性吐，大部分为稀水样胃内容物)、腹泻、腹胀等胃肠道症状，所有患者均未出现发热[42]，与以往成人SaV胃肠炎报道[43]的临床症状基本一致。SaV胃肠炎是自限性疾病，但临床症状、严重程度和病程长短与机体免疫状态密切相关，部分患者需要住院治疗[48]，死亡病例报道少见，多为疗养院年老体弱患者[49]，针对早产儿和免疫力低下者等易感人群需积极预防、早期诊治，避免病情加重。

3 RV与腹泻

RV居婴幼儿急性胃肠炎常见病原体的首位[50]，全球每年有至少1亿名5岁以下儿童发生RV感染性腹泻，其中约45.3万患儿死亡[51]，约占全年<5岁儿童腹泻死亡总数130余万[52]的34%，每年5%的5岁以下儿童死亡由RV感染性腹泻导致。密切接触患儿的成人也可感染RV，近年来成人RV胃肠炎的报道有所增加，但成人患者症状较儿童轻，就诊率低，可能导致成人RV胃肠炎患病率偏差。某些中东和北非国家非RV腹泻的住院率是14%～28%，而RV腹泻的住院率高达14%～45%，每年住院成本180万～480万美元，病死率最高达112/10 000 000[53]。美国每年有300多万例轮状病毒腹泻，其中55 000～70 000名儿童需要住院接受治疗[54]，发达国家RV腹泻死亡人数比发展中国家少，住院率也较发展中国家有所降低，但仍可能造成巨大的经济和社会负担。

Bishop于1973年首次发现的RV是双链RNA病毒，6个蛋白组成正十二面体的三层结构包绕其11个基因节段，基因组编码6个结构蛋白(VP1～4及VP6～7)和6个非结构蛋白(NSP1～NSP6)，抗原决定簇VP6具有群特异性，RV可分为A～G 7个血清组，其中A、B和C组可感染人体，A组RV是儿童急性腹泻的最主要病原体，每年病死儿童达500 000～600 000例[55]，B组RV是青少年RV胃肠炎暴发流行的常见病原体，C组在成年人中散发流行。抗原决定簇VP4(也称蛋白酶敏感蛋白或P蛋白)和抗原决定簇VP7(也称糖蛋白或G蛋白)都是RV结构衣壳蛋白，具有特异性，RV可进一步分为P1～P31基因型和G1～G23血清型，P4、P6、P8、P9基因型和G1～G4血清型是全球各国家和地区RV主要流行株。我国九十年代RV流行病学调查发现主要流行株依次为G1(72.7%)、G3(14.2%)、G2(12.1%)、G4(2.5%)和G9(0.9%)[28]，2001年以后，G3血清型取代G1血清型，是我国RV最常见流行株[28，56]。

RV胃肠炎四季均可发生，在北半球温带地区常见于寒冷季节发病，发病高峰多为11月～次年2月，但在热带地区，疾病的季节性不明显。6～24月龄婴幼儿，尤其12～17月龄婴幼儿是RV胃肠炎易感人群，可能是因为<6月龄婴儿能够从母乳中获得保护性抗体，而>24月龄婴幼儿其免疫系统相对完善能有效抵御RV。无论有无急性胃肠炎症状，RV感染者都是重要的传染源，急性期RV腹泻患者粪便中可持续数天存在大量病毒颗粒，通过粪-口途径、人-人密切接触及呼吸道等传播途径传染其他人。RV具备感染剂量小、不易失活、较强的酸碱耐受性等特点，可在环境中长期潜伏，伺机进入人体大量繁殖致病，同时又可随粪便排出体外，污染外界环境，再次感染他人，通过卫生条件的改善不能有效避免RV胃肠炎的发生。

RV入侵十二指肠及空肠，缺乏消化酶(如麦芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶等)的鳞形或方形上皮细胞取代空泡变性后脱落的受损肠绒毛膜上皮细胞，进而出现吸收功能障碍和肠腔渗透压变化，最终导致渗透性腹泻。临床症状包括腹部绞痛、水样腹泻、低热等，潜伏期2～6 d，发病初期可表现为大便次数增多、恶心、腹部绞痛，可伴有发热、咽痛、流涕、咳嗽等类似感冒症状，尔后出现大量的腹泻，每天排便3～10次，持续3～7 d。Lesanu等[57]发现较其他病毒或细菌感染性腹泻而言，RV引起的呕吐和腹泻的程度及其持续时间都要远远长于其他类型腹泻。

RV胃肠炎以对症治疗为治疗原则，同时积极纠正水电解质平衡紊乱，目前尚无治疗RV胃肠炎的特效药，通过注射RV减毒活疫苗可获得2～3年免疫力，减少87%RV胃肠炎，RV胃肠炎并发脱水的住院患儿人数减少75%，疫苗是预防RV感染、降低RV胃肠炎发病率和病死率的有效措施[58]。RV胃肠炎虽是自限性疾病，但RV可通过肠黏膜屏障，引起肠道外多系统、多器官病变，如中枢神经系统、呼吸道、心脏、肝脏、胆囊等，约4%RV胃肠炎患者出现反复高热惊厥、脑电图慢波等中枢神经系统症状，研究[59]证实RV可吸附进入心肌细胞，约35%RV腹泻患者可出现心肌损伤；约1.6%RV胃肠炎患儿出现血淀粉酶、血脂肪酶升高等急性胰腺炎表现[60]，同时动物实验发现RV可侵入小鼠的胰腺组织，提示RV嗜胰腺组织的特性。Venuta[61]在个案报道中描述1例26月龄RV胃肠炎患儿起病48 h内无明显诱因下出现内腕和掌指近端指间关节肿胀、疼痛、活动受限，提示急性关节炎可能是RV胃肠炎的肠道外症状。需要不断深入研究RV腹泻的发病机制，不断提高快速诊断技术，不断改进防治措施，降低RV腹泻的肠道内外症状。

4 肠道腺病毒与腹泻

世界各国均有报道腺病毒(Adenovirus,AdV)胃肠炎，人群总体患病率2%～38%，多见于0～2岁儿童，仅次于RV，居小儿病毒性腹泻常见病原体的第二位[56]。土耳其的一项研究[62]表明，6岁以下腹泻患儿病毒检测阳性率为44.4%，轮状病毒、腺病毒和星状病毒阳性率分别为32.2%、10.5%和1.7%，可出现RV和AdV混合感染的腹泻病例，阳性率约为7.2%。一年四季均可出现腺病毒胃肠炎，夏季和冬末略多见，腹泻症状较重、持续时间较长，常伴有频繁呕吐、脱水，少数患者伴有发热，20%的腺病毒胃肠炎患者有呼吸道症状，粪便排放病毒约持续7 d。

人腺病毒(human adenovirus，HAdV)是线性双链DNA病毒，根据HAdV基因组核苷酸序列的特点、Hexon蛋白和Fiber蛋白特点及免疫原性，分为A～G 7组，根据Matsushima等[63-66]研究，目前已知的不同型别共67个，引起急性胃肠炎症状的多是HAdV-40和HAdV-41，称为肠道腺病毒。HAdV-52是于2007年的一次暴发性急性胃肠炎患者恢复期粪便标本中分离出的一个型别，是G组唯一的亚型，与HAdV-41核苷酸序列同源性最高[67]。HAdV-65和HAdV-67是从急性腹泻患儿大便标本中分离检测出的新型别，为D组其他型别的重组株，提示随着分子生物技术的进步和不断深入的探索，除外HAdV-31、HAdV-40、HAdV-41、HAdV-1-3、HAdV-5-7、HAdV-11-12、HAdV-14、HAdV-16、HAdV-18、HAdV-21[63]，可能会发现更多新的胃肠炎型别。

病毒性腹泻多起病隐匿，病情进展快速，波及范围大，可给患者和社会造成较大的经济负担。通过对已知病原体的深入探讨，探索快速的诊断方法、快速有效的治疗措施、行之有效的预防策略，争取降低常见病原体的危害。随着分子生物学技术和细胞培养技术的进步，新的病原体得以认识，进一步关注新病原体暴发事件的同时需要注意病原体的混合感染。

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(责任编辑：李 健)

Advances in the research of pathogens of acute viral infectious diarrhea

JI Mengchen1,2, CUI Lihong1,2

1.Affiliated Clinical Faculty of Navy General Hospital, Anhui Medical University, Hefei 230001; 2.Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, PLA, China

Acute infectious diarrhea, associated with virus, bacteria, protozoan and their products, is a set of common and complicated intestinal infectious diseases, of which clinical symptom lasts less than 2 weeks. Studies have shown that most cases of acute infectious diarrhea were caused by various viruses, which can affect infants， children, adults and the elderly, and directly or indirectly induce heavy social and economic loss. With the progress of molecular biology and cell culture technology, especially the application of polymerase chain reaction (PCR) technology, unknown viruses are found and known viruses are constantly explored. Differences exist in the etiology, epidemiology and clinical symptoms of various viruses, which is the same as different subtypes and genotypes of a kind of virus. This article focused on viral diarrhea as follows.

Infectious diarrhea; Viral gastroenteritis; Virus; Etiology

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.024

军队后勤科研计划重点项目(BHJ14L010)

季梦辰，在读硕士，研究方向：感染与肠易激综合征。E-mail：jmc.hefei.2008@163.com

崔立红，主任医师，主任，教授，博士生导师，研究方向：微生态与消化系统疾病。E-mail：luckycui861@sina.com

R574

A

1006-5709(2016)07-0814-07

2016-03-09