炎症性肠病的治疗新进展
2016-03-13王苗，曲波，李惠
王 苗，曲 波，李 惠
哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086
炎症性肠病的治疗新进展
王 苗，曲 波，李 惠
哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因未明的慢性、反复性、肠道炎症性疾病。其常见的临床表现包括腹痛、腹泻及体质量下降等。其特点是病情易反复、药物治疗不理想，目前常用的药物治疗作用较局限，且副作用较多。随着对IBD发病机制越来越深入的研究，新的治疗方法及药物也不断被发现。本文就IBD新的治疗方法及药物作一概述。
炎症性肠病；饮食治疗；干细胞移植；人参皂甙；疫苗
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因未明的慢性、反复性、肠道炎症性疾病。目前常用的治疗药物，如氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂等的治疗作用较局限，且副作用较多[1]。随着大量深入的研究，更多的治疗方法被提出。
1 饮食治疗
IBD病程迁延，反复发作，虽很少致命，但患者常常会继发营养不良，严重影响生活质量[2]。饮食对IBD的黏膜免疫系统、上皮功能及肠道菌群都有很大的影响，这对于IBD的治疗有很大的启发。因此，科学的饮食指导和管理是控制IBD的关键环节之一。
1.1 肠内营养治疗 肠内营养治疗可以诱导疾病缓解。排除型肠内营养(exclusive enteral nutrition，EEN)治疗是饮食干预中唯一一个经过严格测试，且证实对克罗恩病(Crohn’s disease，CD)缓解有效的方法。精制配方的EEN可以减少肠道抗原及肠道对食物的排斥，营养加强并改变肠道菌群，且有直接抗菌作用的成分，这使其成为饮食治疗的一线选择[3]。
1.2 维生素D 在所有微量元素中，维生素D在炎症中的作用较为显著。研究[4]显示，维生素D缺乏可能会提高炎症易感性，且会加重肠道炎症。体内维生素D水平低下可能与自身免疫性疾病(包括CD)的发生率增加有关[5]，而IBD患者通常会缺乏维生素D。在一项研究[6]中发现，纠正了维生素D缺乏的患者比不纠正的患者在观察期间需要手术治疗的可能性要小。另外，补充维生素D还有可能降低疾病的复发率，一项关于CD的随机对照试验[7]发现，每天接受1 200 IU维生素D3治疗的患者，其复发率远远低于对照组(接受安慰剂)。
1.3 排除饮食或治疗饮食法 研究[8]显示，进食过量糖类、脂肪及某些蛋白质与IBD患病相关。牛奶、柑橘、花生等是IBD患者常见的不耐受食物[9]。目前，临床上主要采用排除饮食(去除IBD患者日常饮食中可能诱发加重症状的食物)或治疗饮食法(低脂肪、低糖、低纤维素饮食)。但是至今仍无任何单一饮食或固定饮食方案对所有UC或CD患者有效[10]。
饮食干涉可能对活动性IBD有治疗作用，维持疾病缓解，甚至治愈此病。将来，设计好的、去除一些有害成分并添加一些有益营养素的饮食方案将会用于改善IBD患者肠道内环境。这种疗法可以单独使用，也可以与免疫抑制剂联合使用，对药物治疗不敏感或无反应的患者，饮食治疗也可以作为一种挽救疗法[1]。
2 干细胞移植
IBD可被认为是消化道不适当的免疫反应抵抗自身组织，造成肠道上皮组织炎症和破坏，引起肠道上皮屏障功能障碍[11]。肠道上皮组织更新较为活跃，生理情况下约5 d更新一次，病理状态下更新更为活跃[12]。这个过程主要依赖肠道干细胞的不断分裂和补充。肠道干细胞属于成体干细胞的一种，具有持续更新与分裂增殖能力，可增殖分化为潘氏细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞等，使肠道黏膜恢复正常[13]。此外，间充质干细胞还可发挥调节肠道免疫的作用，抑制T、B淋巴细胞的活化，降低树突状细胞抗原呈递作用，起到免疫抑制的功能[14]。
近年来，干细胞的移植疗法将IBD的临床治疗带入一个全新的方向。目前用于治疗IBD的干细胞主要有造血干细胞和间充质干细胞[15]。干细胞移植对难治性IBD有一定效果，可调节淋巴细胞和分泌细胞因子调节肠道免疫，恢复肠道免疫平衡，且促进肠道上皮的再生，以达到治愈或长期缓解的目的。
干细胞移植可缓解IBD患者肠道炎症、愈合受损肠黏膜、恢复肠道功能，将来有可能成为治疗IBD的另一新型有效的方式。但干细胞疗法目前仍处于研究阶段，其安全性和长期有效性等有待进一步评估。
3 人参皂甙
人参属于多年生的五茄科草本植物，是我国传统的名贵中药材，人参皂甙为人参最重要的有效成分，也是目前研究较广泛的一类活性成分[16]。研究[17]表明人参皂甙Rd具有抗炎、抗氧化等生物活性，可以作为一种抗炎剂来抑制炎性分子的产生。
IBD主要表现为促炎介质的释放增加，引起一系列病理生理改变。人参皂甙可能通过抑制炎性介质的释放及一定的抗氧化作用来减轻炎症反应，以此减轻相应的临床症状。另外，人参皂甙在促进细胞增殖方面也有显著作用，它也可能通过促进正常肠道干细胞的增殖来修复IBD引起的肠道黏膜损伤[18]。
人参皂甙的提取技术正在不断发展，对于人参皂甙单体的研究也在不断深入。在不远的将来，相信人参皂甙在IBD治疗方面的应用价值将逐渐展现出来，并造福广大患者。
4 免疫接种
当前治疗IBD的药物被证实几乎均可改变患者对感染的免疫反应，使用免疫抑制剂的患者更易发生感染[19]。对于IBD患者，一些有效的疫苗接种可使其免于发生某些感染[20]。然而，近期的研究[21]显示，IBD患者并没有很好的接受疫苗接种，这使得他们发生感染的几率大大增加，有些感染甚至危及生命。错误的认为疫苗接种会有很多副作用、认为免疫功能不全的患者接种疫苗会不安全、怀疑疫苗的有效性甚至有害性是疫苗低接种率的原因[22]。研究[23]发现，在107 750例接种了流感疫苗和肺炎球菌疫苗IBD患者中，患流感的几率下降90%，患肺炎球菌肺炎的几率下降80%。因此，IBD患者在确诊之后、开始免疫抑制剂治疗之前，不管其免疫状态如何，都应及时接种疫苗，并且这很安全[22]。
4.1 人类乳头瘤病毒疫苗 接受免疫抑制剂治疗的女性IBD患者发生宫颈非典型增生的风险增加，CD患者发生肛周肿瘤的风险增加，因此，对于非孕期女性患者，应首先接种人类乳头瘤病毒疫苗。另外，年龄﹤26岁的男性患者也应该接种此疫苗[24]。
4.2 流感疫苗 在免疫功能不全的患者中，流感的发病率及致死率都很高。对于接受或考虑接受免疫调节剂治疗的IBD患者，推荐接种A和B两种灭活流感三价疫苗[25]。
4.3 肺炎球菌疫苗 对于年龄<2岁或更大一些的免疫系统受损患者，免疫接种咨询委员会推荐联合接种13价肺炎球菌结合疫苗(PCV13)及肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)[26]。
4.4 乙肝疫苗 乙型肝炎对于IBD患者来说是个致命的威胁。因为IBD患者绝大部分较为年轻，性生活活跃，且接受输血机会较多，这些均使得乙肝病毒感染风险增加。此外，TNF拮抗剂可使病毒再活化，最终导致患者死亡[27]。免疫系统受损的患者，在没有接受抗病毒药物治疗的情况下，病毒再活化的几率增加50%[28]。因此，在开始TNF拮抗剂治疗前，应测定乙肝病毒抗原，如果为阳性，应首先治疗乙肝，且应测定乙肝病毒抗体滴度，如果不足应进行乙肝疫苗接种。另外，任何无乙肝病毒免疫性的IBD患者也应接种乙肝疫苗[29]。
接受免疫抑制剂治疗的IBD患者发生某些感染的风险将大大增加，接受预防性疫苗接种是很有必要的。将来应加强对内科医师宣教，提高IBD患者疫苗接种率，为此类患者提供更好的预防保健措施。
5 其他治疗方法
肠道菌群在IBD的发生、发展中起重要作用，研究[30]发现，许多益生菌具有抗炎和调节肠道菌群的作用，且益生菌的耐受性和不良反应均较少，使其成为治疗IBD的重要辅助治疗方法。
近年来对生物制剂的研究也使其成为治疗IBD的新方法，其作用机制主要是针对炎症发生过程中的关键步骤进行抗细胞因子治疗，从而控制IBD炎症反应，维持疾病缓解。目前临床上应用最多的主要有英夫利昔单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗等。
随着对IBD越来越深入的研究，更多的治疗方法及药物被提出，为IBD的治疗带来更多的选择，提高IBD患者临床长期缓解甚至达到黏膜愈合的可能性。但这些新的治疗理念仍需进一步的临床研究来确定其可行性及有效性。
[1]Lee D, Albenberg L, Compher C, et al. Diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases [J]. Gastroenterology, 2015, 148(6): 1087-1106.
[2]Zhou Y, Ren W, Irvine EJ, et al. Assessing health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease in Zhejiang, China [J]. J Clin Nurs, 2010, 19(1-2): 79-88.
[3]Sandhu BK, Fell JM, Beattie RM, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in children in the United Kingdom [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 50 Suppl 1: S1-S13.
[4]Halmos EP, Gibson PR. Dietary management of IBD-insights and advice [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 12(3): 133-146.
[5]Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Bigard MA. Crohn’s disease: the hot hypothesis [J]. Med Hypotheses, 2009, 73(1): 94-96.
[6]Ananthakrishnan AN, Cagan A, Gainer VS, et al. Normalization of plasma 25-hydroxy vitamin D is associated with reduced risk of surgery in Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(9): 1921-1927.
[7]Jφrgensen SP, Agnholt J, Glerup H, et al. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease-a randomized double-blind placebo-controlled study [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(3): 377-383.
[8]Sarbagili-Shabat C, Sigall-Boneh R, Levine A. Nutritional therapy in inflammatory bowel disease [J]. Curr Opin Gastroenterol, 2015, 31(4): 303-308.
[9]姜海燕, 曲波, 金世柱. 干细胞疗法治疗炎症性肠病的应用[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2012, 21(6): 498-501. Jiang HY, Qu B, Jin SZ. The application of stem cell therapeutics in treatment of inflammatory bowel disease [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2012, 21(6): 498-501.
[10]Quyn AJ, Appleton PL, Carey FA, et al. Spindle orientation bias in gut epithelial stem cell compartments is lost in precancerous tissue [J]. Cell Stem Cell, 2010, 6(2): 175-181.
[11]Qu Y, Miu YL. Stem cell transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. World Chin J Digestol, 2010, 18(35): 3772-3777.
[12]Liu J, Walker NM, Cook MT, et al. Functional Cftr in crypt epithelium of organotypic enteroid cultures from murine small intestine [J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2012, 302(10): C1492-C1503.
[13]García-Bosch O, Ricart E, Panés J. Review article: stem cell therapies for inflammatory bowel disease-efficacy and safety [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(8): 939-952.
[14]徐隽, 智发朝. 炎症性肠病治疗新进展—干细胞治疗[J]. 现代消化及介入诊疗, 2015, 20(4): 447-451. Xu J, Zhi FC. New progress in the treatment of inflammatory bowel disease-stem cell therapy [J]. Modern Digestion & Intervention, 2015, 20(4): 447-451.
[15]Wu CF, Bi XL, Yang JY, et al. Differential effects of ginsenosides on NO and TNF-alpha production by LPS-activated N9 microglia [J]. Int Immunopharmacol, 2007, 7(3): 313-320.
[16]Yang XL, Guo TK, Wang YH, et al. Therapeutic effect of ginsenoside Rd in rats with TNBS-induced recurrent ulcerative colitis [J]. Arch Pharm Res, 2012, 35(7): 1231-1239.
[17]祝芳, 李清竹, 金世柱, 等. 人参皂甙在炎症性肠病中的作用[J]. 世界华人消化杂志, 2014, 22(20): 2870-2874. Zhu F, Li QZ, Jin SZ, et al. Role of ginsenoside in treatment of inflammatory bowel disease [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2014, 22(20): 2870-2874.
[18]Wasan SK, Baker SE, Skolnik PR, et al. A practical guide to vaccinating the inflammatory bowel disease patient [J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(6): 1231-1238.
[19]Dezfoli S, Melmed GY. Vaccination issues in patients with inflammatory bowel disease receiving immunosuppression [J]. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2012, 8(8): 504-512.
[20]Wasan SK, Calderwood AH, Long MD, et al. Immunization rates and vaccine beliefs among patients with inflammatory bowel disease: an opportunity for improvement [J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(2): 246-250.
[21]Desalermos AP, Farraye FA, Wasan SK. Vaccinating the inflammatory bowel disease patient [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(1): 91-102.
[22]Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations on the use of quadrivalent human papillomavirus vaccine in males-Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2011 [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2011, 60(50): 1705-1708.
[23]Abdallah J, Kiran A, Tuyyab H, et al. Vaccination outcomes in inflammatory bowel disease. Digestive Disease Week, Chicago, Illinois, USA, 2014.
[24]Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommended immunization schedules for persons aged 0 through 18 years and adults aged 19 years and older-United States, 2013 [J]. MMWR Suppl, 2013, 62(1): 1.
[25]Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2012, 61(40): 816-819.
[26]Montiel PM, Solis JA, Chirinos JA, et al. Hepatitis B virus reactivation during therapy with etanercept in an HBsAg-negative and anti-HBs-positive patient [J]. Liver Int, 2008, 28(5): 718-720.
[27]Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 [J]. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662.
[28]Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part Ⅱ: immunization of adults [J]. MMWR Recomm Rep, 2006, 55(RR-16): 1-33; quiz CE1-4.
[29]周怡, 刘红春. 益生菌在炎症性肠病中的治疗进展[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2015, 24(1): 1-3. Zhou Y, Liu HC. Probiotics in the treatment of inflammatory bowel diseases [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2015, 24(1): 1-3.
[30]王诗怡, 范一宏, 吕宾. 炎症性肠病生物治疗的不良反应及防治策略[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2015, 24(8): 1006-1011. Wang SY, Fan YH, Lv B. Adverse reactions and control strategies of biological agents in curing inflammatory bowel disease [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2015, 24(8): 1006-1011.
(责任编辑：马 军)
New progress of treatment of inflammatory bowel disease
WANG Miao, QU Bo, LI Hui
Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China
Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic, recurrent, progressive bowel disorder diseases, and its etiology remains unclears. Its common clinical manifestations are abdominal pain, diarrhea, weight loss, and so on. Its characteristics are repeatedly diseased, poor medical treatment results. The current drugs used for IBD have some limitations and many side effects. With the further research on the pathogenesis of IBD, new treatments and drugs are also being discovered. In this paper, the progress of treatments and drugs of IBD was reviewed.
Inflammatory bowel disease; Diet therapy; Stem cells transplant; Ginsenosides; Vaccines
王苗，在读硕士，研究方向：炎症性肠病的治疗。E-mail：1019269875@qq.com
曲波，主任医师，教授，硕士生导师，研究方向：内镜下的诊断及治疗。E-mail：qubo-1970@hotmail.com
10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.005
R574.62
A
1006-5709(2016)07-0736-03
2015-12-15
