Chemerin介导糖尿病肾病的作用机制

吴孟水　宁翠利　刘宽芝



Chemerin介导糖尿病肾病的作用机制

吴孟水宁翠利综述刘宽芝审校

【摘要】糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病(DM)最常见、最严重的慢性并发症之一，其发病机制尚未完全明确。Chemerin为新发现的，主要由脂肪组织以自分泌或旁分泌方式分泌的脂肪因子，可通过炎症反应、血流动力学异常、影响糖代谢等多种途径介导DKD的发生、发展。

【关键词】Chemerin；糖尿病肾病

糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是引起终末期肾病的首要原因，多种因素共同参与了DKD的病理生理过程。Chemerin是Nagpal等[1]于1997年治疗银屑病时发现的一种新型脂肪因子，其对糖尿病(DM)及DKD的生物学效应越来越受到关注，并成为DKD发病机制研究的焦点。本文综述其研究进展。

1Chemerin的结构与分布

人Chemerin基因定位于7q36.1，含5个内含子和6个外显子，该基因首先表达低活性的Chemerin前体(Prochemerin)，经细胞外蛋白酶水解其羧基端的酪氨酸残基而被激活。Chemerin蛋白的一级结构种属间高度保守，二级结构包括氨基端的α螺旋结构，中间起桥梁作用的是反向平行β片层及羧基端的一段无序序列。

正常情况下，Chemerin主要在脂肪、胰腺、肝脏、皮肤、肺脏、肾上腺和卵巢表达，在肾脏也有表达，但其准确的表达分布尚不明确。病理状态下，Chemerin在卵巢癌患者的腹水[2]、银屑病患者受损的皮肤及类风湿性关节炎患者的关节腔积液中大量表达。细胞水平上，Chemerin主要表达于单核细胞、巨噬细胞和未成熟的树突状细胞等抗原递呈细胞中。

2Chemerin与DKD

Rutkowski等[3]发现终末期肾病患者行肾移植后，血清Chemerin浓度下降，而且Chemerin水平与血肌酐呈正相关，与肾小球滤过率估算值呈负相关；Pfau等[4]证实需要透析的慢性肾病患者Chemerin水平与肾小球滤过率呈负相关，而且血液透析可以有效降低血清Chemerin水平。还有研究[5-8]结果显示，伴有大量白蛋白尿的DKD患者，其血清Chemerin水平高于伴有微量白蛋白尿的DKD患者、不伴白蛋白尿的DM患者及健康对照者，血清Chemerin水平与血肌酐、血尿素氮、C反应蛋白等指标呈正相关，与内生肌酐清除率呈负相关，并据此推测血清Chemerin升高与其在肾脏的分解代谢减少有关；而且DKD患者Chemerin水平较单纯DM患者及正常人均升高，并随DKD病情进展逐渐升高。动物实验也表明DM大鼠肾脏Chemerin水平高于正常大鼠，且与肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平呈正相关[9]。上述研究均提示Chemerin参与了DKD的发生、发展。

3Chemerin介导DKD的机制

3.1Chemerin与高血糖

DM患者高血糖状态是DKD发生的始动因素。高血糖通过Chemerin引起DKD的机制研究较多：动物实验表明，Chemerin及其七次跨膜受体的趋化因子样受体1(Chemokine-Like Receptor 1,CMKLR1)在链脲佐菌素诱导的DM大鼠肾皮质中表达增加，可能由高糖通过激活核转录因子-κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)促进Chemerin表达增多，从而参与DKD的发生[10]。慢性高血糖状态下晚期糖基化终末产物的增加，可能上调Chemerin基因表达[11]， 以及高血糖诱导肾脏组织表达Chemerin

增多，后者通过调节葡萄糖转运体来促进葡萄糖重吸收而加重DKD[12]。Chemerin可激活P38丝裂原蛋白激酶和细胞外信号调节激酶1/2(Extracellular Signal Regulating Kinase 1/2,ERK1/2)，促进糖原合酶激酶3ɑ/β及胰岛素受体-1磷酸化[13]，使血糖来源增多而分解减少，进一步升高血糖，最终引起DKD。

3.2Chemerin与炎症

最近发现，DKD患者肾脏组织中存在着大量淋巴细胞、肥大细胞及巨噬细胞聚集，以促炎为主的脂肪因子Chemerin可能募集表达CMKLR1的炎性细胞，并分泌炎性介质，加重肾脏炎症反应，促使肾脏发生纤维化[14]。

有研究报道，TNF-α可以提高小鼠血清Chemerin水平，且呈时间依赖性诱导小鼠胚胎成纤维(3T3-L1)脂肪细胞表达Chemerin，而TNF-α受体1a/1b缺乏小鼠的Chemerin水平无此变化；Chemerin又能上调巨噬细胞中TNF-α的表达。Chemerin与TNF-α的相互作用可能加重肾脏的炎症反应，从而促进DKD的发展[15,16]。另有实验表明，DM大鼠肾脏Chemerin表达水平与转换生长因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)水平呈正相关，即Chemerin可促进TGF-β1的表达；TGF-β1信号通路的激活会使下游的结缔组织生长因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF)表达也增加，从而共同促进肾脏纤维化[9]。TGF-β1还可以直接上调巨噬细胞表面的CMKLR1，通过促进Chemerin与CMKLR1结合参与DKD的发生[17]。此外，Chemerin在募集树突状细胞向炎症部位聚集过程中可刺激白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)的释放，后者不但以正反馈方式加重炎症反应[18]，而且还能促进Chemerin 再表达[19]，以及上调CMKLR1水平[20]，促进DKD发生、发展。同时，Chemerin还能使磷脂酶C磷酸化，激活NF-κB，后者与血管-细胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1,VCAM-1)基因启动子结合后诱导VCAM-l表达增加，促进单核-巨噬细胞等炎性细胞向肾脏聚集，加重肾小球硬化和肾间质纤维化[21]。

3.3Chemerin与肥胖

Chemerin可以诱导脂肪干细胞分化为白色脂肪细胞，使棕色脂肪细胞呈现白色脂肪细胞的特点[22]，成为中心性肥胖的重要病理基础。临床观察表明，肥胖患者脂肪细胞分化过程中不仅Chemerin水平较体重正常者高，而且与腰臀比和体质指数呈正相关[13]，并可加剧肥胖患者的全身炎症状态[23]，提示Chemerin与脂肪中心性蓄积关系密切，而中心性肥胖是DKD的重要危险因素。

3.4Chemerin与肾血流动力学

Bozaoglu等[24]研究发现，Chemerin与肾血流动力学密切相关。Chemerin作用于内皮细胞上的CMKLR1，激活磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α通路及内皮型一氧化氮合酶，诱导内皮细胞增殖和新生血管形成，导致肾血管狭窄，肾血流灌注减少，即高阻力、低灌注。Chemerin还可以促使内皮素-1(Endothelin -1,ET-1)介导的ERK1/2和丝裂原激活蛋白激酶1/2发生磷酸化以及细胞内Ca2+增加引起血管收缩而加快DKD病情进展[25]。

4与Chemerin相关的DKD干预

4.1TNF-α拮抗剂

Herenius等[26]对类风湿性关节炎患者使用TNF-α受体拮抗剂阿达木单抗后，发现其血清Chemerin、IL-6及巨噬细胞游走抑制因子等炎性物质水平下降，并且Chemerin水平与类风湿性关节炎病情活动的综合指标下降程度呈正相关。深入探讨Chemerin与TNF-α的相互作用机制可能成为DKD治疗的新突破点。

4.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RASS)抑制剂

动物实验发现DM大鼠福辛普利干预组与DM模型组相比，其血肌酐、尿素氮及24h尿蛋白均明显下降[27]。厄贝沙坦干预组DM大鼠肾脏Chemerin、血管紧张素Ⅱ受体1a和1b表达水平较DM模型组降低，且干预组大鼠的血糖、血肌酐及尿蛋白水平也下降，提示厄贝沙坦通过抑制DM大鼠RASS活性和降低Chemerin水平，起到保护肾脏的作用[28]。临床观察发现，心衰患者Chemerin水平较健康人高，轻、中度心衰患者使用螺内酯治疗后，Chemerin水平下降的同时，心衰症状也得到有效控制[29]。

4.3二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制剂

实验研究表明西格列汀可降低2型DM(T2DM)大鼠血清Chemerin水平及肾周脂肪和肝脏Chemerin蛋白表达量[30]。临床上，T2DM患者在常规治疗基础上加服西格列汀干预12周后血清Chemerin水平显著下降，而常规治疗组的血清Chemerin水平无明显变化[31]。目前关于DPP-4抑制剂与Chemerin之间的研究较少。

4.4过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor -γ,PPAR-γ)激动剂

研究发现大鼠肾脏Chemerin表达水平与CTGF、细胞间黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)、TGF-β1、TNF-α等炎性因子水平呈正相关，而PPAR-γ激动剂罗格列酮可以抑制大鼠肾脏Chemerin及CMKLR1表达水平，罗格列酮干预组大鼠体重、肾脏重量/体重、肌酐清除率及尿白蛋白排泄率均有明显改善[9]，表明罗格列酮可下调肾脏Chemerin、CMKLR1表达，改善DKD。

4.5抗氧化应激

白盟盟[32]将24只Wistar大鼠分为3组(正常对照组、DM模型组及DM硫辛酸干预组)，观察8周后结果显示，DM模型组大鼠较正常对照组肾组织Chemerin表达增加，硫辛酸干预组较DM组Chemerin降低，表明Chemerin可能参与了DM大鼠肾脏的氧化应激损伤，硫辛酸抗氧化应激能保护肾脏，其作用可能与降低Chemerin水平有关。

5小结

综上所述，Chemerin通过多种机制参与了DKD的发生、发展，且各种机制之间相互影响。控制Chemerin表达将为DKD等DM慢性并发症的防治提供新思路。

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吴孟水(1991— )，男，汉族，硕士研究生，研究方向：内分泌与代谢性疾病

参考文献

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[中图分类号]R587.2

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2016)02-0074-04

第一作者简介：本文

[作者单位]河北医科大学第三医院内分泌一科，石家庄 050051

本文2016-01-06收到，2016-02-22修回