丙型肝炎病毒感染者血清自身抗体的研究进展*

1 HCV患者自身抗体的产生机制

目前HCV相关自身免疫性疾病的发病机制尚不清楚。Kerkar等[2]对HCV患者血清中自身抗体的产生过程进行研究，发现HCV的非结构蛋白5(NS5)与细胞色素P4502D6(CYP2D6)抗原表位存在一段序列的同源关系，CYP2D6则是LKM-Ⅰ抗体的目标靶位。Sutti等[3]研究发现，细胞色素P4502E1(CYP2E1)与HCV特定序列NS5B蛋白存在交叉免疫的情况。可见，HCV通过表位模拟现象(即病毒蛋白组分与同源的自身抗原发生交叉反应)，可激活自身反应性CD8+T细胞，对机体的免疫耐受进行破坏和削弱，导致机体攻击自身组织，诱发自身免疫反应[4]。戴列军[5]则认为其为B淋巴细胞刺激因子刺激B细胞增殖、分化和分泌抗体的结果，其正常表达对维持依赖和非依赖T抗原刺激B细胞的活化、增殖至关重要。HCV患者体内B淋巴刺激因子过度表达及B淋巴细胞凋亡的减弱，促使B淋巴细胞不断增殖并增加自身抗体的分泌，从而导致自身免疫性疾病的发生。魏方等[1]对慢性HCV患者和正常人体内血清B淋巴刺激因子水平进行检测，发现慢性HCV患者血清中B淋巴刺激因子显著高于健康人。Roughan等[6]研究发现，HCV感染可削弱机体免疫耐受，使自身反应性B细胞克隆性增殖，并产生自身抗体。Mizuochi等[7]研究发现，HCV感染者的血浆中CD5+B细胞增多，可以产生自身抗体与类风湿因子；血浆中白细胞介素(IL)-4，IL-10和IL-12水平增高，可以保护CD5+B细胞免受凋亡并使自身抗体水平增高。总之，目前对HCV患者血清中产生自身抗体的机制尚存在不同的观点，有待进一步深入研究。

2 自身抗体与慢性HCV的关系

2.1 自身抗体阳性率与慢性丙型肝炎的关系 1989年，有学者首次在自身免疫性肝炎(AIH)患者血清中检出丙型肝类病毒抗体(抗-HCV)，随后国内外众多研究者探讨了HCV合并自身抗体阳性的临床意义。冶丽娜[8]检测了新疆地区慢性HCV患者血清中自身抗体的情况，结果显示慢性HCV感染者ANA、ENA抗体阳性率显著高于健康对照组，同时自身抗体阳性组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBiL)水平显著高于自身抗体阴性组，而自身抗体阳性率与性别、年龄、病程长短无关。赵平等[9]也获得了相似的研究结论。由此可见，自身抗体阳性的慢性HCV患者血清中ALT、AST及TBiL水平高于自身抗体阴性的慢性HCV患者，提示自身抗体阳性的HCV患者肝脏功能受损更严重。

2.2 慢性丙型肝炎患者自身抗体阳性率与其他影响因素的关系 Williams等[10]发现，慢性HCV患者血清中ANA阳性率与年龄具有一定的相关性，与性别、饮酒、种族、HCV基因型及肝纤维化程度没有密切相关性；SMA阳性与慢性HCV感染者肝脏汇管区界面炎的严重程度具有一定相关性，自身抗体对抗病毒治疗不产生影响。Andrade等[11]发现，未经治疗的慢性HCV患者血清自身抗体阳性与患者肝纤维化的进展程度密切相关，而与肝细胞的炎性反应、年龄、性别以及HCV基因型等均没有显著相关性。Hsieh等[12]则发现，自身抗体在女性、年龄较大者、病毒滴度低的HCV患者中易出现，且随着肝纤维化评分的升高自身抗体阳性率也增高。国内外报道的HCV患者自身抗体检出率差别较大，但是总体高于HBV感染患者，而低于自身免疫性疾病患者。综上，自身抗体阳性率与HCV感染的严重程度、病程长短、性别、种族、病毒载量等因素具有相关性，但目前研究结论存在较大差异，仍需要进一步研究明确。

3 自身抗体与不同HCV基因型的关系

HCV具有高度变异性，能够在宿主免疫系统的选择压力下快速变异，以逃避宿主免疫系统的清除作用，进而使感染呈慢性化。我国HCV分离株主要分为6个基因型，但各基因型又可以划分为许多不同的亚型。Okamoto等[13]根据HCV区序列的变异而建立分型方法，将HCV基因型分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，之后又增加了Ⅴ和Ⅵ型。齐名等[14]检测HCV患者血清中自身抗体与HCV基因型的关系，结果显示基因Ⅱ型和Ⅱ/Ⅲ型混合型患者血清中自身抗体阳性率高。王笑颜等[15]则发现，1b型(Ⅱ型)自身抗体检出率最高，2a型检出率次之，其他基因型未检出自身抗体阳性。杨建军等[16]则报道，HCV Ⅱ型患者自身抗体阳性率显著高于其他型。

Zein等[17]报道，美国人群中1a型(Ⅰ型)HCV与自身免疫的相关性较为显著，在自身抗体阳性的感染者中有58%为1a型，1b型(Ⅱ型)感染者的自身抗体检出率次之。Ray等[18]对埃及656例抗-HCV阳性的患者进行分析，但未能发现自身抗体与HCV基因型间的关系。

4 自身抗体与丙肝肝硬化的关系

自身抗体阳性常常表明肝炎在活动进展，患者更容易进展为肝硬化。叶国强[19]通过数据分析发现，通过检测自身抗体判断肝硬化结果与肝组织穿刺有高度一致性。李明东等[20]研究发现，自身抗体阳性的患者肝损伤较重，最容易进展为肝硬化，与病理学结果高度一致。张琪[21]的研究也得出类似结论。故对于HCV感染者有必要检测自身抗体。目前为止，肝硬化诊断“金标准”是肝脏组织病理学检查，而多数患者难于接受此类有创操作，如果用自身抗体可预测肝硬化，则因其无创伤性和简便快速的特点，值得临床上推广应用。

5 自身抗体阳性的HCV患者的治疗策略

近年来，HCV感染率不断上升，且慢性化率达50%～85%，丙型肝炎肝硬化及肝癌成为该类患者的主要死因。目前HCV的治疗方案为干扰素加利巴韦林，但对于血清自身抗体阳性HCV患者进行抗病毒治疗的效果和安全性一直有争议。王喜红等[22]对太原市第三人民医院2008年1月至2011年1月确诊的93例慢性HCV感染者进行研究，自身抗体阳性的患者作为试验组，自身抗体阴性的患者作为对照组，分别检测2组治疗4、12、24、36、48周的ALT和AST水平，结果显示4、12、24周时，ALT和AST水平差异均无统计学意义(P>0.05)，但是治疗36、48周时，自身抗体阳性组AST和ALT水平均显著高于自身抗体阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明自身抗体阴性组肝功能恢复较好较快。Marwa等[23]回顾性研究了2007～2010年3 768例埃及HCV患者，他们以ANA 1∶40为阳性，其中抗体阳性者占1.6%，其研究结果显示ANA抗体不影响病情进展和抗病毒治疗效果，聚乙醇(PEG)-干扰素(IFN)α-2a合并利巴韦林治疗自身抗体阳性的丙型肝炎安全有效。王钦波等[24]也对PEG-IFNα-2a 合并利巴韦林治疗自身抗体阳性的HCV患者进行安全性及有效性进行评估，其治疗前后快速病毒应答率及持续病毒应答率比较差异无统计学意义，生化学指标及不良反应率、发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。上述研究可能存在样本量较小、种族、病毒基因等差异，导致研究结果有所不同。总之，自身抗体阳性的HCV患者治疗效果及安全性目前为止仍然存在争议，有待进一步深入研究。

需要引起重视的是，应鉴别HCV患者自身抗体阳性和自身免疫性肝病2种情况，采取不同的治疗策略。如果ANA、SMA、LKM抗体高滴度，则考虑为自身免疫性肝病，对于这类患者要进行高度个体化治疗，根据精确诊断，权衡治疗方案的利弊再做出决定。此种患者的治疗可先于严密观察下用激素治疗2～3个月，如病情好转可继续激素治疗，如无效可改用IFN治疗[25]。

6 小结

HCV患者的血清中存在自身抗体，患者体内有较强的自身免疫反应，可能是由于HCV作用于肝细胞，使其释放出各种抗原，诱发机体产生相应的自身抗体，并造成肝组织损害。当前国内外有关自身抗体阳性的HCV文献报道及研究结果各有差异,可能与样本量较小、检测试剂不同或经济原因等有关，但其对于HCV患者血清中自身抗体的研究十分重要。测定抗体变化可用于临床诊断HCV终末期肝病，减少患者痛苦、经济负担、肝穿并发症发生风险，指导临床医师早期有根据的进行干预，以延缓患者疾病进展。

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重庆医科大学附属第二医院青年人才基金[重医二院党(2013)26号]。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.21.031

1673-4130(2016)21-3031-03

2016-04-25

2016-07-04)

△通讯作者，E-mail:cqhangying@163.com。