2015年度“微生物学前沿”信息

2015年度“微生物学前沿”信息

2015年12月18日下午，上海市微生物学会在科学会堂思南楼902室，召开了“微生物学前沿”学术交流会暨全体理事会。29位理事出席了会议。

会议由理事长戚中田教授主持。会议有二个议程，第一邀请了戚中田、姜卫红、郭晓奎、袁正宏、覃重军、庄英萍(代表)、瞿涤、张晓君、李晓虹、陈兰明、潘炜华、倪语星、胡海峰等13位专家作本学科有关领域国内外进展的信息发布；第二由副理事长钟江教授代表学会汇报了2015年学会的工作情况，秘书长郭晓奎教授介绍了学会2016年的工作设想和计划安排；学会下属10个专业委员会负责人也分别总结了2015年度的工作，介绍了专业委员会2016年工作计划。

交流会上专家们介绍了各自研究领域的最新进展及其深远意义，与会专家围绕热点课题，结合学会工作如何应对进行了探讨。高密度、高信息量的内容使参会的各位理事获益良多。为了增进横向联系，加强学术交流，现将以下部分信息通过《工业微生物》杂志这个平台与大家共同探讨和分享。

功能获得性微生物

功能获得性微生物是最近2-3年学界的一个新提法，特指一类由基因改变导致重要功能改变的新的微生物。这种基因改变可以源于基因重组或基因重配，也可源于自然进化或人工合成。而有意义的功能改变就是所谓的 aTRIP：可以表现为传播途径或宿主范围改变，也可表现为抵抗力、耐药性、感染性、免疫性或致病性改变。自然界和人类对这类功能获得性新型微生物普遍缺乏免疫力和特异防治药物，如果它们被自然选择或人工选择出来，形成所谓的PPP (Pathogens with Pandemic Potential), 就极有可能成为潜在的新发传染病病原体。对功能获得性微生物的研究目前存在争议，有关超级细菌、大肠杆菌O104∶H4、重组鼠痘病毒、合成脊灰病毒以及H5N1和H7N9禽流感病毒等都是具有代表性的功能获得性微生物。(戚中田)

从分子调控元件到生物制造

伴随着微生物系统生物学与合成生物学的发展，大量天然或人工分子调控元件被挖掘和鉴定。这些元件为燃料、化学品及天然药物等生物制造过程的优化提供了有效的工具。从少数位点的遗传修饰到组学水平的全局扰动，从代谢途径的静态优化到动态响应调控，越来越多更精细、通量更高的分子调控策略被开发，用以构建更加优良的微生物细胞工厂。一方面，全局扰动可更广泛地对底盘菌进行遗传改造，如全局转录工程(gTME，)和sRNA介导的转录后调控等。另一方面，DNA元件库与高效组装方法的建立，以及利用产物积累量动态调控的模式，可快速实现途径最优的代谢流平衡，促进目标产物产量的最大化。未来，新颖的分子调控元件将继续被发现，从而为生物制造领域提供更多新工具和新方法。(姜卫红)

微生物群与健康

微生物群(microbiota)是存在于机体体表以及与外界相通的腔道粘膜上的微生物总和，细菌、真菌、古细菌、病毒均参与了其构成。微生物群的数量、种类、分布与人类的年龄、性别、饮食、药物、感染等相关。微生物群与人体是一种互利共生的关系，参与人体的代谢，例如降解、利用饮食中的多糖和含氮化合物，参与药物代谢反应并影响药效；参与免疫系统、内分泌系统和神经系统的调节；最近的研究表明，微生物群还参与了免疫系统和神经系统的发育。微生物群的失调与多个系统疾病相关，包括消化系统疾病如肠易激综合征，炎症肠病等；免疫系统疾病如过敏，哮喘，多发性硬化等；代谢与内分泌系统疾病如肥胖，糖尿病等；神经精神疾病如抑郁症，自闭症等。(郭晓奎)

乙型肝炎病毒治愈问题及

新型抗病毒策略研究

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)是一种严重危害人民健康的病原体，可致急、慢性乙型肝炎，并与肝硬化、肝细胞癌等肝脏疾病的发生相关。最新统计数据表明，全球约有2.4亿人慢性感染有HBV。当前临床上治疗慢乙肝的药物主要包括核苷类药物及 干扰素两大类，其主要起到抑制HBV复制以减轻或延缓HBV慢性感染所导致的肝脏免疫病理损伤、降低相关肝脏疾病发生风险的作用，但尚无法有效根治慢乙肝。

作为一种基因组全长仅3.2kb的嗜肝DNA病毒，HBV有着高效独特的复制生存方式。从生物学角度看，其主要呈现有两大特征：第一，HBV感染细胞后会形成特殊的共价闭合环状DNA(cccDNA)，cccDNA是病毒DNA-RNA-DNA式转录和复制的模板，可长期稳定存在于宿主细胞核中，在HBV慢性感染与停药后再发过程中扮演关键角色；第二，感染有HBV的肝细胞除可产生感染性病毒颗粒外，还可同时产生分泌大量病毒蛋白进入血液循环系统，包括乙肝表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)，它们是HBV感染的标志，并具有免疫调节功能、引起免疫耐受或损伤,在形成和维持HBV持续感染中发挥重要作用。然而，当前临床治疗手段中,核苷类药物靶向病毒DNA合成，对cccDNA无直接影响，且存在需终身治疗、耐药性等问题； 干扰素虽在体内外模型中被发现可多环节抑制HBV复制并具免疫调节功能，但在临床使用过程中仅在约三成慢乙肝患者中表现有较好的抑制HBV复制效应，且副作用较大；另外，无论是采用核苷类药物还是 干扰素，HBsAg清除及特异性抗体的产生仅发生在极小比例病人体内。

随着人们对HBV生物学和宿主抗HBV免疫机制认识的不断深入，近年来已研究提出了许多新型抗HBV策略，其主要可分为靶向病毒和针对宿主免疫两大类。其中，靶向病毒的策略可进一步分为抑制HBV入胞(如Myrcludex-B)，干扰cccDNA形成和转录功能(如磺酰胺衍生物、组蛋白表观修饰调节剂)，促进cccDNA降解(如APOBEC3家族蛋白、淋巴毒素 受体激动剂、靶向核酶)，干扰核衣壳装配(各种Core蛋白小分子抑制剂，如NVR3-778)，干扰病毒聚合酶功能(如HAPs，RH抑制剂)，抑制HBsAg释放(如REP 9AC，糖苷酶抑制剂)，干扰病毒RNA稳定性(如ARC-520)等；针对宿主免疫的策略则包括增强宿主抗病毒天然免疫(如TLR3、TLR7配体，IL-12)，调节宿主抗病毒适应性免疫(如阻断PD1-PDL1相互作用)、cIAP抑制剂等。宗旨是阻止新的感染及清除既有病毒和病毒产物，激活宿主自身抗病毒免疫应答。这些策略部分尚在临床前研究阶段、部分已进入I、II期临床试验，为治愈乙肝提供了新的希望。

今年12月6-10日在夏威夷召开的HEP DART大会汇集了世界各地的肝病专家和研究人员，围绕乙肝病毒及其感染最新的研究进行了回顾和集体讨论，以找出乙型肝炎的治愈方法。往届HepDart会议，几乎都没有讨论新的乙肝治疗。但今年，有超过五家公司展示了新型乙肝药物的研究结果。如Arrowhead公司的降乙型肝炎表面抗原(HBsAg)药物(ARC 520)的最新研究进展显示：在首次使用该类药物时单次注射siRNA，可以将HBeAg阳性患者的HBsAg水平降低10倍。Novira公司的口服药物是一类capisd抑制剂，在初期人体试验中显示能够将小部分患者的HBV DNA水平降低高达100倍。

鉴于已有临床证据表明相较单独使用核苷类药物或 干扰素，联合使用两者有助于提高治疗应答率及降低cccDNA，组合采用针对HBV复制各关键环节的抗病毒策略及免疫调节策略，将可能有效提升综合抗病毒效应,抗病毒药物和免疫调节剂(增强免疫系统)联合使用将最有可能实现治愈。然而，如何联合各种抗病毒方法以使之最大程度发挥出协同效应，以最终实现慢乙肝治愈这一终极目标(即HBsAg清除、cccDNA消失、停药后不再复发)仍有待进一步的探索和研究。(袁正宏)

分析、合成与构建

最小微生物基因组

随着大量微生物基因组测序工作的完成，人们开始从几个方面分析“最小微生物基因组”，包括天然进化的微生物小基因组(如580 kb的人类生殖道支原体)，生物信息学理论推测(至少150个基因)，以及基因组系统试验(如大肠杆菌最小基因组约有300个基因)。发展了DNA合成、大片段拼接和基因组移植技术，“自下而上”人工全合成与表达了1.08 Mbp的丝状支原体基因组。发展了基因组精确敲除技术，在一些模式微生物和有工业应用价值的微生物基因组中进行了“自上而下”非生长必需基因的删减，如大肠杆菌基因组从4.6 Mbp减小至2.89 Mbp。这些工作推动了新一代的微生物基因组操作技术的发展，为深入理解微生物基因组的生物学功能，以及构建具有强大应用功能的简小基因组奠定了基础。(覃重军，薛小莉)

黑曲霉组学研究进展及

过程研究结合前瞻

黑曲霉(Aspergillusniger)作为重要的工业发酵菌株，被广泛用于多种有机酸和工业用酶的生产。随着组学技术的日益发展和成熟，黑曲霉的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等组学数据不断增长，宣告着黑曲霉生物过程研究大数据时代的到来。从单一组学的数据分析、多组学的比较到以基因组代谢网络模型为中心的多组学整合研究使人们对黑曲霉高效生产机制的理解不断深入和系统，这为通过遗传改造和过程调控对菌株的生产性能进行理性的全局优化提供了可能。文中回顾和总结了近年来黑曲霉的组学研究进展，并提出黑曲霉组学研究未来与过程优化相结合的发展方向。(隋雨菲，欧阳立明，鲁洪中，庄英萍，张嗣良)

微生物组研究——微生物学

发展的新引擎

2015年也许是近半个世纪来微生物学史上最值得浓墨重彩的时刻。日本微生物学家大村智成为2015年诺贝尔生理或医学奖获得者之一；美国总统科学与技术政策办公室OPST发布“整合微生物组计划”蓝图设想；英国自然出版集团推出Nature Microbiology新杂志，全方位聚焦微生物研究；2015年10月底短短8天之内，国际顶级刊物《自然》、《科学》、《细胞》针对微生物研究，发表10篇相关研究与评述。

微生物在医学、农业、能源、气候变化、环境和生态等方面的重要作用已成为学术界的广泛共识，其功能利用也随着技术的不断进步逐渐成为现实。未来环境微生物的重大发现极可能孕育着21世纪社会发展新革命。2008年三位美国科学院院士联合撰文，强调微生物是地球生态环境可持续发展的关键发动机引擎；同年，美国国立卫生研究院投资1.15亿美元，启动了人类微生物组5年研究计划；自2010年以来，英国、法国、澳大利亚等西方发达国家相继启动了一系列的地球微生物研究计划。 2013年美国政府出版了《微生物养活世界》一书，强调通过调控土壤微生物区系能够增加20%的作物产量，减少20%的化肥与杀虫剂，是未来环境友好、经济可行的绿色农业新出路。(张晓君)

兽医微生物研究进展

兽医微生物学主要研究病原微生物的特征及其与动物疾病之间的关系，并应用微生物学、分子生物学和免疫学知识与技术来诊断和防治动物疫病以及人兽共患病，在保障畜牧生产发展、动物源性食品安全和人类健康方面起着重要作用。近20年来，伴随着分子和细胞生物学理论和技术的飞速发展，兽医微生物学在基础研究、技术创新和应用方面均取得了重要进展。特别是在病原微生物研究、微生物功能基因及蛋白组学研究、病原微生物致病机制研究、微生物检测技术研究、有益微生物的研究与利用等方面取得了长足进展。

兽医微生物鉴定与监测技术不断完善，限制性片段长度多态性、脉冲场凝胶电泳(PFGE)、多位点序列分析等均得到了广泛应用，其中PFGE已应用于传染病爆发流行监测、传染源的追溯、传播链的确认、新的流行菌株的发现和遗传变异，在国内外被广泛用于很多菌种的分子流行病学研究中，被认为是细菌分子分型的金标准。多位点序列测定(Multi-locus sequence typing,MLST)以多个管家基因(house-keeping genes)为靶基因测序，研究菌群基因结构的一种分型技术，通过不同管家基因的分型来确定最终的序列型(Sequence Types, STs)，了解菌株的分型情况和与其他菌株间关系，该法具有分辨率高、序列数据明确可靠、数据重复性好、结果便于实验室之间交流比较、数据库构建和管理方便等优点，适用于细菌疾病的暴发调查、菌株之间的相互关系和系统发生关系研究以及种群生物学分析。

此外，快速、高通量检测是兽医微生物发展的方向，如全自动微生物检测系统，8小时内完成52个生化试验，并自动判定结果；质谱应用于微生物的诊断中，庞大视为数据库，快速的检测，一次可同时检测48个样本，30分钟内完成，极大的提高了检测速度。液相芯片系统通过微球原理可在4小时内同时完成对500种微生物的鉴定。(李晓虹)

食品微生物学

民以食为天，食以安为先。进入21世纪以来,我国食品工业年均增长率超过20%,为同期GDP增长率的2倍，连续10余年居制造业首位，预计2015年我国食品工业总产值达到12.3万亿元。尽管我国食品工业发展成效显著，但是食品安全事件时有发生，不仅给国民生命健康造成损失，而且给社会稳定和行业健康发展带来了负面影响。原料污染和食品造假是目前我国食品安全面临的主要挑战。其中，重大食源性致病菌的致病及传播机制，食品生产、加工、储存、运输全程有害微生物的形成和控制技术，在线安全危害检测技术和装备，新技术、新工艺、新资源带来的食品安全的新问题，以及食品安全风险交流机制的完善等亟待食品微生物领域科技工作者努力探索和解决。食品安全研究涉及农业、畜牧业、水产养殖业、公众健康，医药及环境等领域，食品微生物专业委员将在上海市微生物学会领导下，团结上海市食品微生物领域广大科技工作者，并与各相关专业委员会精诚合作，为上海市科技创新中心建设，以及保障国家食品安全、国民营养健康做出贡献。(陈兰明)

财富与健康

介绍财富与健康的定义、财富与健康之间关系，如何正确认知健康、亚健康和疾病状态之间关系，如何正确认识药品、保健品和食品之间关系，如何正确认识中药与西药、中医与西医之间关系，介绍关注肠道健康的重要性，特别是益生菌在肠道健康发挥的重要作用和有益作用。对于人体第二基因组的重要性的认识与关注，疾病的药物治疗与食疗的不同功能及相互协同关系。希望每个人重视健康问题，增加健康知识，呵护好自己健康。(胡海峰)