吴茱萸碱及嘧啶并四环二氮卓的化学合成

乔向勇（河南天方药业股份有限公司，河南驻马店 463000）

吴茱萸碱及嘧啶并四环二氮卓的化学合成

乔向勇
（河南天方药业股份有限公司，河南驻马店 463000）

在有机化学和药物化学研究中，一项重要的研究课题为研发合成杂环化合物方法，随着研究的进展，研究者们将目光投向了吴茱萸碱类化合物。重点论述了吴茱萸碱和嘧啶并四环二氮卓的化学合成。

吴茱萸碱；嘧啶并四环二氮卓；化学合成

新药研发的过程中，天然药物作用做大，且取得了良好的研究成果，但在批准上市的新药中，直接应用天然化合物的药物数量非常少，多数经过合成或者结构修饰之后应用，主要原因是天然产物自身具备比较大的毒性，难以分离纯化，限制了其直接应用率。因此，现阶段新药研发中的重点在于研制出一种有效的、简便的合成天然有效成分的化学合成方法，以提高天然产物的利用率，促进临床治疗水平的进步。

1　吴茱萸碱类化合物的合成

1.1实验原料及仪器

实验试剂：均为未经处理的商品试剂，包含N-甲基邻氨基苯甲酸、甲苯、二氯亚砜、二甲基亚砜、二氯甲烷。测定熔点时，采用的仪器为XT5显微熔点测定仪，使用前未校正温度。由1100LC/MS系统、Alltech ELSD 2000采集的相关数据作为质谱和溶相数据来源。除了特殊标明外，DMSO-d6为红外色谱测定仪、串联质谱以及核磁共振仪使用时的溶剂，内标为TMS。

1.2实验与分析方法

将200ml干燥的甲苯加入到三口烧瓶（500ml）中，磁力搅拌，再将N甲基邻氨基苯甲酸15.1g加入其中，随后，再将SOCl290ml加入，氮气通入，加热回流，时间2h，反应停止，未完全发生反应的过量的SOCl2进行旋转蒸发，完成后，将200ml干燥甲苯加入到剩余物中，磁力搅拌，接着将3，4-二氢-β-咔啉加入其中，剂量为17.0g，反应温度为30～40℃，时间为2～3h，反应不在产生气体后，停止，冷却，与室温相同后抽滤，洗涤并结晶，完成吴茱萸碱的合成[1]。合成之后，利用元素分析方法，将吴茱萸碱的表征分析出来。

1.3结果与讨论

80℃恒温水域条件下，将过量甲酸乙酯与色胺放置在一起进行回流反应，经过12h后，N-甲酰色胺为生成物，在二氯甲烷溶剂中加入N-甲酰色胺，并加入三氯氧磷，经过2h反应后，3，4-二氢-β-咔啉生成，再将3，4-二氢-β-咔啉加入到N-甲基邻氨基苯甲酸与二氯亚砜的回流反应中后，即得到吴茱萸碱。在本实验中，第五选择为咔啉，观察亚磺酰胺酸酐与扩展β-咔啉化合物的反应情况，经过试验可知，在有空气室温条件下，溶剂选择为甲苯，N-甲基邻氨基苯甲酸与3，4-二氢-β-咔啉经过3h的回流反应之后，即可生成吴茱萸碱，合成的时间比较短，且收率比较高。

2　嘧啶并四环二氮卓类化合物的合成

2.1实验原料及仪器

实验时需使用的试剂包含5-硝基-4，6-二氯-嘧啶、四氢呋喃、1，2，3，4-四氢喹啉、二氯甲烷、吲哚啉[2]。测定熔点时，采用仪器为XT5显微熔点测定仪，使用前未校正温度。进行各项反应时，监测通过TLC，观察经过紫外灯或碘熏进行。

2.2实验与分析方法

首先合成1-（6-氯-5-硝基嘧啶-4-基）-1，2，3，4-四氢喹啉，将5-硝基-4，6-二氯-嘧啶6g加入到单口烧瓶中，磁力搅拌后，在冰水中进行冷却，接着将无水THF以及1，2，3，4-四氢喹啉溶溶滴加到冷却溶中，自然升温，与室温接近后反应，一夜后，浓缩反应溶，洗涤干燥后洗脱，得到合成物。接着合成5-氨基-4-氯-6（3，4-二氢-2H-喹啉-1-基）嘧啶，将6.28g上述合成物加入到单口烧瓶中，并加入20ml水和80ml乙醇，磁力搅拌，加热回流反应后，得到合成物[3]。随后合成原料5-氨基-4-氯-6（2，3-二氢吲哚-1-基）嘧啶，将35ml乙醇、125ml水、2ml浓盐酸以及6g吲哚啉加入到单口烧瓶中，磁力搅拌，再将8.1g5-硝基-4，6-二氯-嘧啶加入，加热回流后，经冷却、洗涤得到合成物。最后合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶，将125ml苯、6g5-氨基-4-氯-6（2，3-二氢吲哚-1-基）嘧啶、7g DDQ加入到单口烧瓶中，磁力搅拌，加热回流反应，冷却、洗涤、干燥后得到合成物。以上述合成物为基础，完成嘧啶并四环二氮卓类化合物的合成。

3　结果与讨论

依照相应的路线合成原料5-氨基-4-氯-6-（1，2，3，4-四氢喹啉-1-基）嘧啶、原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶及原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶后，通过优化合成路线，完成嘧啶并四环二氮卓类化合物的合成，合成之后，对合成物进行扩展。经过实验可知，合成原料5-氨基-4-氯-6-（1，2，3，4-四氢喹啉-1-基）嘧啶时，收率比较高，而且反应时间也比较短，合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶时，反应溶剂选择脂肪酸时，目标产物并未得到，改为芳香酸后，可以获得目标产物，且收率也比较高，合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶时，无论反应溶剂为脂肪酸或是芳香酸，结果均不理想，收率也比较差。

4　结论

通过上述两个实验可知，吴茱萸碱类化合物及嘧啶并四环二氮卓类化合物的合成前景均良好，可进行进一步的开发。

[1] 杨云云，郭惠，王昌利，等.吴茱萸碱的合成及其结构表征和体内抗肿瘤作用[J].化学研究，2011，（03）：22-25.

Evodia and Pyrimidine Bases and Tetracyclic Chemical Synthesis of Benzodiazepines

Qiao Xiang-yong

Organic chemistry and medicinal chemistry research in an important research project for the development of synthesis of heterocyclic compound method，with the progress of the study，the researchers will turn their attention evodiamine compound.It focuses on the chemical synthesis and pyrimidine bases Evodia and tetracycline of benzodiazepines.

evodiamine；pyrimidine and tetracycline benzodiazepines；chemical synthesis

R914

A

1003-6490（2016）03-0175-01

2016-02-10

乔向勇（1982—），男，河南上蔡人，研究员，主要研究方向为化学药物合成。