骨性关节炎中软骨下骨作用的研究进展

祝百龙　王长海

·综述与讲座·

骨性关节炎中软骨下骨作用的研究进展

祝百龙王长海

【摘要】骨性关节炎(osteoarthritis)是以继发性骨质增生和关节软骨退行性改变为主要特征的关节疾病。软骨下骨是构成关节结构和功能的基本单位之一，维持软骨正常的结构和功能。骨关节炎发生时，软骨下骨发生重构，这使得软骨所承受的应力发生改变，这一系列变化在骨关节炎的发生发展中起了重要作用。笔者想通过探寻骨关节炎中软骨下骨重塑和结构变化的特点，探索改善骨重构治疗方法，以期为骨关节炎的预防与诊疗提供新思路。本文从解剖结构、生物力学、病理变化等方面对骨关节炎发展中软骨下骨所起作用的研究进行综述。

【关键词】骨关节炎，软骨下骨，关节软骨，骨重塑

项目来源:内蒙古自然科学基金项目(编号:2014MSO867);内蒙古自治区科技厅科技计划项目(编号:20130405);内蒙古自治区人民医院院内基金(编号:2012013);内蒙古自治区人民医院博士科研启动资金(编号:BS201524)

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骨性关节炎是现代社会中严重影响中老年人健康的常见运动系统疾病，好发于50岁以上的老年人。通常认为骨关节炎最早和最严重的病理变化是软骨的退变［1］。但是，有研究表明，软骨下骨的病变早于软骨的病变，并直接导致骨关节炎的发生发展［2］。不管软骨下骨的病理改变是否早于软骨的病理改变，或者在骨关节炎的发展过程中出现，软骨下骨都是公认的在未来的骨关节炎治疗中起着重要作用的一环［3，4］。现从软骨下骨的解剖结构、生物力学、病理变化等几个方面对骨关节炎的发生、发展中软骨下骨所起作用的研究作一综述。

1　软骨下骨和软骨的解剖结构及功能

从解剖结构来说，软骨包括四层结构:表层、移行层、放射层、钙化层。前三层是透明软骨，即非钙化软骨，而最后一层是钙化软骨。钙化层与放射层之间是软骨潮线，潮线上下有相互连接的胶原纤维，这可以帮助非钙化软骨牢固的与钙化软骨相附着。而软骨下骨的组成包括两层结构:软骨下的骨皮质、骨松质。而Burr［5］通过研究认为:软骨下骨的结构包括软骨下的骨骺区和钙化软骨层，骨骺区包括骨皮质和紧邻骨皮质的松质骨。Lyons等［6］通过研究则发现软骨下骨的结构并非横贯关节，而是具有复杂的显微多层结构的三维结构。软骨下骨和软骨构成了一个动态的承重结构，因此，软骨下骨在关节的不同位置所受的应力也有所不同，相应的其厚度在关节面的不同位置也有所变化［7］。软骨下的骨皮质中，有许多的微动脉、微静脉和神经分支，并且这些终末血管、神经延伸到了软骨下的钙化软骨层，这些小血管，神经分支可以营养深层软骨。由此可见，软骨下骨在维持关节内环境的稳态、关节的形成方面起着重要的作用。

2　软骨下骨的生物力学功能及该功能在骨关节炎中对软骨下骨的影响机制

软骨下骨承接着关节软骨向下传导的应力负荷，关节软骨和软骨下骨在解剖上具有十分紧密的联系，不论是在生物学功能上还是生物力学性能上，又或者是病理变化上，都是相互影响，相互联系的。软骨下骨的松质骨部分由骨小梁和小梁间隙构成，如同海绵，因而能缓冲应力，这一缓冲能力对于膝关节维持正常功能具有重要意义。软骨下骨的主要生物力学功能是吸收应力、缓冲震荡、并将应力负荷向下和关节的周围传递，以保护关节软骨，维持关节形状。根据Bettica等［8］研究表明:在健康人群中，关节所承受应力的1% ～3%由关节软骨缓冲，而剩余的应力则通过软骨下骨进行缓冲。关节的关节面在转移应力负荷的过程中起着重要的作用。正常情况下，软骨下骨能顺应应力的变化，并根据此变化而发生重塑，改变骨小梁的结构，并对损伤的骨小梁进行修复，从而恢复力学的正常传导［9］。尽管在早期，在早期软骨下骨可以骨重塑在一定范围内修复损伤的骨小梁，但是当骨小梁的破坏超出一定范围时，就会引起软骨下骨的整体组织结构破坏［10］。Ding［10，11］通过研究发现，在骨关节炎早期，软骨下骨的骨重构活动会导致其发生硬化改变，而软骨下骨的吸收应力，缓冲震荡，维持关节正常结构形态的能力也部分丧失，这都加速了软骨的退变。有研究亦证实，骨关节炎中应力负荷过大可导致软骨下骨的结构发生改变，使关节软骨的退变加速［12］。Cheng等［13，14］通过大量的动物实验也发现，在骨关节炎早期软骨下骨的骨密度显著降低，随着疾病的发展，软骨下骨的骨密度增高，软骨下骨逐渐硬化，骨小梁的损伤得不到及时的修复，导致软骨下骨和关节软骨对应力缓冲能力的显著下降。Bellido等［15］通过对荷兰猪等动物模型的实验研究发现，在骨关节炎中，软骨下骨的改变早于软骨的改变，当软骨下骨变得僵硬而缺少弹性时，使软骨所承受的应力明显增加，软骨从而继发磨损和退行性改变。也有人在灵长类动物及豚鼠的骨关节炎模型中观察到了，软骨的改变时在软骨下骨的改变之后发生的［5］。我们知道，软骨下骨和软骨是一个相互联系的单元，软骨下骨对软骨有支持营养的作用。骨关节炎中异常的应力变化，导致软骨下骨的病损，软骨钙化层出现许多的微裂隙，这促进了软骨下骨和软骨之间的异常交流途径［16］。

可以看出，软骨下骨的改变早于关节软骨的改变，软骨下骨的骨重构是关节软骨承受了过多的应力，促使其退行性变。而软骨下骨和关节软骨的病损使他们承受应力的能力显著降低，对于应力缓冲能力的下降，又进一步加重了他们的病损，这是一个不断恶化的过程，他们的生物力学功能的恶化，伴随着骨关节炎的发生发展，是骨关节炎病情加重的一个重要因素。但是，有部分学者认为，骨关节炎的发生发展并非由软骨下骨的病变引起和促进，而软骨下骨的病损的发生与关节软骨的退变也没有必然的关联［17］。

3　软骨下骨在骨关节炎中的病理改变及此改变与骨关节炎进展的相互影响

膝关节受力部位的改变或者过度的应力负荷会使得软骨下骨收到微损伤，启动了骨重构的进行，使骨转换增加，从而导致了软骨下骨皮质密度的增加，硬度增加［18，19］。所以，骨关节炎时，正常的力学传导模式不能正常运转，应力负荷过大，软骨下骨骨组织所承受的应力负荷显著增加，骨小梁对于应力的缓冲能力是有一定限度的，负荷过大就会使骨小梁发生微骨折。而松质骨的骨小梁微管结构与骨强度有十分密切的关系，微骨折持续积累将会导致骨强度显著下降。软骨下骨的骨重构和软骨的退变是相互依赖的。为了修复损伤的结构，骨皮质的纤维血管组织浸润钙化软骨，使得炎性组织侵入，破骨细胞被活化，并且使得软骨内的骨化中心激活以及潮线的扩张，软骨的退变加快［2，20］。在骨关节炎的进展过程中，软骨下的区域中存在着微裂隙、新生血管、水肿和软骨下骨硬化等病理变化［21］。袁雪凌等［22］通过试验发现:在骨关节炎早期到晚期这一期间内，软骨下骨的骨小梁逐渐增厚，软骨下骨硬度增加，微裂隙和新生血管逐渐形成并由软骨浅表扩展到软骨深层，并伴有软骨细胞凋亡、软骨吸收陷窝形成和软骨下骨的“象牙化”。Pan等［23］的研究表明软骨和软骨下骨中存在着物质运输通路。在骨关节炎中，软骨和软骨下骨分泌小分子物质，然后通过这些通路来进行运输，从而维持关节内环境的稳态［18］。Zhen等［24］通过研究发现，软骨下骨表达高浓度的活性型转化生长因子B1(TGF-B1)，引起骨关节炎的病理改变，加速关节软骨的退行性变。Prasadam等［25，26］通过实验发现，“硬化”软骨下骨的成骨细胞可以合成促分解性细胞因子、基质金属蛋白酶等可以通过钙化层的微裂隙以及新生血管进入未钙化软骨，从而导致软骨细胞的表型改变和功能异常，最终导致了软骨的退变。而软骨下骨的改变是骨关节炎对生物力学和生物学信号的适应性改变，并且，主要是通过细胞调节发生的［27］。成骨细胞和破骨细胞之间的平衡关系决定了骨重构时骨基质的形成和降解［28］。在骨关节炎的早期破骨细胞更为活跃，骨吸收量增加，骨量丢失。而在骨关节炎的晚期成骨细胞更为活跃，骨质增生硬化。破骨细胞和成骨细胞是调节软骨下骨骨代谢的主要细胞。这一代谢机制的详细过程有待进一步探究。

4　软骨下骨与软骨之间降解与合成的动态平衡机制

从本文之前的论述我们认识到，当正常的力学传导模式不能正常运转，又或者应力负荷过大，超出了关节正常结构的承受范围，软骨下骨的修复能力不足以代偿损伤，就会使得软骨下骨的结构发生异常变化。软骨下骨结构的异常变化继而会引起软骨的退变，这一系列的变化并不是孤立发生的，而是一个动态变化的机制。

首先，在骨骼未成熟时期，软骨“原基”中的软骨细胞不断增值分化，最终形成了软骨下骨。而在骨骼的发育过程中，在生长板的参与下，同时由应力的刺激，软骨下骨和软骨之间形成了一层钙化结构——潮线，由于潮线不断的向软骨层推进，所以，当骨骼成熟后，在未钙化软骨和软骨下骨之间就形成了致密的钙化软骨层［29］。潮线的宽度为2～5 μm，是一条波浪样的曲线。软骨潮线区的软骨细胞既能产生促进钙化的物质又称产生抑制钙化的物质，通过这种能力，软骨潮线可以有效的调节软骨非钙化层和钙化层的稳态。Cox等［30］通过研究发现，在应力的刺激下，非钙化软骨层的静息软骨细胞能够通过增殖、分化、肥大、矿化等能力维持软骨的正常厚度。另一方面，钙化软骨靠近软骨下骨的一面，不断的被破骨细胞吸收，软骨下骨内的微血管侵入钙化软骨层，而同时成骨细胞不断合成新骨，以维持软骨下骨的正常厚度。在生理情况下，上述变化处于动态平衡的状态，软骨和软骨下骨也藉此动态平衡而维持正常的组织结构。所以当骨关节炎时正常力学传导不能维持或应力负荷过大时，关节内正常的生理结构也不能维持，软骨下骨的骨重构超出正常范围，使软骨下骨发生病理改变时，软骨潮线所维持的软骨细胞，软骨基质以及软骨下骨之间的降解、合成的动态平衡也就不能继续维持了。

综上所述，软骨下骨和软骨是一个动态联系的功能单位，在这一动态的功能单位中起到连接、介导作用的一个重要结构就是钙化软骨及钙化软骨与非钙化软骨之间的软骨潮线。而软骨下骨通过破骨细胞对于钙化软骨层及软骨下骨本身的不断吸收，以及成骨细胞不断合成新骨，来维持了正常厚度与结构。当膝骨关节炎发生时，由于多种致病因素的作用导致了骨关节的异常受力，异常应力的刺激导致了软骨下骨和软骨的损伤，通过复杂的联动机制，使骨关节炎逐渐加重。软骨下骨与软骨之间所起到的作用及产生影响的机制以及破骨细胞与成骨细胞在软骨下骨重构中的平衡作用的具体机制仍未研究清楚，有待于进一步探究。而对于软骨下骨重构及软骨下骨和软骨之间生理结构正常和异常变化的具体机制的深入研究，必将为骨关节炎的临床预防和治疗开创新的思路。

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【中图分类号】R 684.3

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 02－0269－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.02.037

作者单位:010010呼和浩特市，内蒙古医科大学(祝百龙);内蒙古自治区人民医院(王长海)

通讯作者:王长海，010010呼和浩特市，内蒙古自治区人民医院;

(收稿日期:2015－05－29)