丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1在妇产科相关疾病中的研究进展

苏琳，陈琼华



丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1在妇产科相关疾病中的研究进展

苏琳，陈琼华△

【摘要】丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（mitogen-activated kinase phosphatase，MKPs）是一类在细胞内水解丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）的家族，通过负向调控MAPKs参与细胞的应激、分化、增殖、凋亡等细胞过程，其异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。MKP-1是MKPs家族中被报道最多的成员，具有最强的去磷酸化能力。综述MKP-1在妇产科相关疾病，包括生殖器肿瘤、子宫内膜异位症以及子痫前期的研究进展，阐述MKP-1在疾病中的表达特征、病理作用及其机制；重点讨论了MKP-1在子宫内膜异位症发生发展中的作用，阐述了MKP-1与MAPKs的相互作用对子宫内膜异位症发生、发展过程的影响，为今后的研究方向提供参考。

【关键词】丝裂原激活蛋白激酶类；双特异性磷酸酶1；生殖器肿瘤，女（雌）性；子宫内膜异位症；先兆子痫

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：155-159）

丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogenactivated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）又被称为双特异性磷酸酶1（DUSP-1），是一种双向特异性的苏/酪氨酸磷酸酯酶，可使丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）脱磷酸化而失活，从而负调控MAPKs。鉴于其负调控作用，MKP-1在调控细胞内信号传导、调节细胞分化和增殖、凋亡等方面扮演着重要作用。近年关于MKP-1的研究层出不穷，大部分研究关注于MKP-1与肿瘤的关系及其在固有免疫中发挥的作用等[1-2]。MKP-1与妇产科相关疾病的关系也逐渐成为研究热点。对MKP-1在妇产科相关疾病中的研究进行综述。

1　 MKP-1的生理效应

MAPKs系统是生物体内最为重要的信号转导系统之一，是信号从胞外经由胞膜转导至胞内的重要信号通路，与细胞复杂的生理、病理功能密切相关。一般而言，MAPKs包括了细胞外信号调节蛋白激酶（ERKs）、c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNKs）和p38MAPK。MAPKs信号通路参与了众多肿瘤性疾病的发生、发展。正常情况下，功能行使完毕的MAPK由胞内的MKPs灭活，从而反馈性地对细胞的生理、病理活动进行调节。由此可见，MKPs的表达情况，影响了众多生理病理过程。在MKPs家族中，MKP-1是功效最高、研究最为深入的MKPs[3]，是MAPKs重要的内源性负调节子，可使JNK、p38MAPK和ERK失活，但其与JNK和p38MAPK的亲合力较ERK高[4]。多种物质如雌激素、孕激素[5]、活性氧和脂多糖[6]等，均与其表达密切相关。

目前关于MKP-1的大部分研究关注其与肿瘤性疾病的关系[7]，偶可见其与冠心病[8]、糖尿病[9]的相关研究。MKP-1在前列腺、膀胱、胃、肺、乳腺、卵巢等处的恶性肿瘤中均有差异性表达，而且对于不同的恶性肿瘤，MKP-1的表达趋势有所不同。相关研究发现，MKP-1在不同肿瘤中对癌细胞的增殖、分化、侵袭等生物学性状方面所起的作用并不相同，部分甚至得出了相反的结论[10]。也有研究表明，MKP-1只在肿瘤的早期有较强的表达，随着疾病的进展，这种表达会逐渐减弱甚至消失[11]，并且MKP-1的表达与疾病的预后关系密切[10]。

MKP-1作用的复杂性还体现在促凋亡与抗凋亡方面。Sánchez-Pérez等[12]研究发现，MKP-1的表达可降低使用顺铂所诱导的JNK通路的活性上调，即MKP-1的表达可降低JNK通路的活性，抑制JNK活化所致的癌细胞凋亡，且MKP-1表达量与JNK活性抑制存在量相关性，MKP-1表达越多，JNK活性抑制越明显。而抑制癌细胞内的MKP-1活性则可上调癌细胞对顺铂的敏感性，这说明MKP-1可正性调节癌细胞拮抗凋亡、促进癌细胞存活。由于MKP-1在灭活ERKs时可抑制JNK、p38的活性，而活化后的这2条MAPK通路均可促进细胞凋亡，使得MKP-1既可使ERKs去磷酸化而促进细胞凋亡，同时也具有抗凋亡的特性。近年来，有研究指出MKP-1是胶质母细胞瘤患者耐药的重要因素，胶质母细胞瘤患者病灶组织高表达MKP-1，降低其表达能增强病灶对化疗药物的敏感性[13]。

2　 MKP-1与妇科肿瘤

目前在妇科肿瘤中卵巢癌的病死率最高，如早期发现，可通过手术与化疗手段有效地进行干预，但80%的卵巢癌患者确诊时已属晚期，这与其发病机制不明确有关。Ono等[14]利用cDNA微阵列芯片技术对9例卵巢癌标本9 121个基因进行了分析，发现55个基因表达明显上调，而同时有48个基因表达下调，明显下调的基因当中就包括MKP-1。Manzano等[15]进一步证实了MKP-1表达的下调与人卵巢上皮肿瘤的关系，指出MKP-1能够改变卵巢癌细胞的形态与活力，在卵巢癌的进程中起到抑制作用。周建维等[16]的研究指出，正常卵巢组织MKP-1蛋白呈高表达，而上皮性卵巢肿瘤组织中MKP-1蛋白呈低表达，且卵巢良性肿瘤、卵巢交界瘤、卵巢癌组织中MKP-1蛋白的表达水平呈现依次递减的趋势，而p-ERK1/2蛋白的表达则呈上升趋势，两者在卵巢癌中表达呈显著负相关，这提示MKP-1表达的减少可能导致p-ERK1/2蛋白去磷酸化减少，从而抑制卵巢癌细胞凋亡，进而促进了卵巢肿瘤的发展。上述结果与Tsujita 等[10]在肝细胞癌中的研究一致，也与人类上皮性肿瘤，如前列腺癌、结肠癌以及膀胱癌中MKP-1的表达趋势一致，但在乳腺癌中表达趋势相反[11]。

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，也是迄今为止唯一找出致病原因的癌症。国外有研究表明，宫颈癌患者MKP-1表达较正常人低[17]。这一研究结果也被国内的研究所证实，陈数珍等[18]的研究证实了MKP-1基因在宫颈癌中低表达，正常人的宫颈组织中MKP-1的表达量是宫颈癌患者的10倍。

子宫内膜癌也存在类似的表达趋势。国内有研究发现，除淋巴结转移外，随手术分期、病理分期及肌层浸润程度的增加，MKP-1蛋白表达下降，这也与前文提及的卵巢癌研究结果相似[19]。

由此可见，MKP-1与妇科肿瘤性疾病的关系较为明确，基本上呈现低表达趋势，这与相关信号通路的过度活化密切相关。有研究表明，MKP-1蛋白是卵巢癌的一个独立预后因子，其再表达能够降低卵巢癌的恶性潜能[15]，这也提示MKP-1有望成为判断相关肿瘤预后的一个生物标记物，同时找出MKP-1表达下调的原因，抑制MKP-1表达水平的降低，将有助于此类肿瘤性疾病的治疗。

3　 MKP-1与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是妇科常见疾病，与许多疾病一样其发病机制尚未明确，再加上个体差异性，子宫内膜异位症缺乏特征性的诊断指标。而子宫内膜异位症所导致的症状，如不孕[20-21]以及疼痛，严重地影响了妇女的生活质量，8%～10%的育龄妇女受到子宫内膜异位症的困扰。虽然子宫内膜异位症为良性疾病，但经手术治疗后复发率仍较高，同时患者伴发卵巢恶性肿瘤的概率较健康人群高[22]。因此从早期诊断到治疗子宫内膜异位症，对临床医生而言均是一项挑战。由于子宫内膜异位症具有恶性生物学行为，因此异位内膜细胞的异常增殖、分化、侵袭一直是子宫内膜异位症研究的重要方向，探究MKP-1在子宫内膜异位症患者和健康人群中的表达谱，可能是子宫内膜异位症发病机制研究的突破口。

p38MAPK信号转导通路是MAPKs信号通路之一，其受雌激素、炎症因子等因素的激活，在细胞凋亡、增殖、炎症、应激等多种细胞反应中起着重要的作用，并直接参与子宫内膜异位症发生、发展过程的调控。Yoshino等[23]研究证实，子宫内膜异位症中p38MAPK的激活可促进白细胞介素6（IL-6）、IL-8、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等炎性介质的分泌。这些炎症介质又可与p38MAPK之间形成正反馈效应，进一步促进子宫内膜异位症的发展。而Seval等[24]研究发现，雌二醇（E2）通过雌激素受体（ER）能迅速刺激子宫内膜异位细胞中p38MAPK的磷酸化，这种诱导作用可被ER的拮抗剂所抑制。另有研究显示，IL-17通过诱导子宫内膜异位间质细胞分泌IL-8、蛋白激酶活性受体2（PAR2）促进异位间质细胞的增殖，这些作用效应都是通过激活p38MAPK信号通路实现的[25]。笔者所在课题组的研究结果显示，子宫内膜异位症小鼠模型中p38MAPK出现过度活化，p38MAPK特异性抑制剂SB203580抑制异位内膜的生长[26]。此外，ERK与JNK信号通路也参与了子宫内膜异位症的发生、发展。有研究表明，ERK参与了由IL-β诱导的子宫内膜异位症子宫内膜基质细胞（ESC）中环氧合酶2（COX-2）的表达，ESC中COX-2 的mRNA、蛋白及酶活性的水平与该信号通路有关[27]。同时，JNK信号通路抑制剂SP600125能够抑制ESC中炎性因子IL-6以及IL-8的表达，提示MAPKs信号通路与子宫内膜异位症的发生、发展密不可分。

MKP-1对MAPK信号通路的灭活在子宫内膜异位症的发生、发展中起重要作用。然而迄今为止，关于MKP-1在子宫内膜异位症中的研究鲜见报道。有研究发现，MKPs家族中DUSP2在子宫内膜异位症中的表达显著降低，缺氧诱导因子1（HIF-1）通过抑制DUSP2的表达，提高ERK和p38MAPK的磷酸化水平，从而使异位的子宫内膜细胞持续增殖。同时该研究还发现MKP-1的表达趋势与DUSP2一致，但是差异无统计学意义[28]。值得一提的是，该研究还对子宫内膜腺上皮细胞及间质细胞均做了统计学分析，发现间质细胞中DUSP2的表达显著低于对照组，而腺上皮细胞未见明显差异。但是目前对于MKP-1的研究仅限于临床组织的mRNA分析，可能需要进一步进行细胞学分析，将腺上皮细胞与间质细胞分离后进行分析或许将得到更加有意义的结果。

综上所述，MKP-1很可能参与了子宫内膜异位症的发生、发展，目前亟待解决的是明确MKP-1在子宫内膜异位症中的表达情况，进一步分析其对子宫内膜细胞生物学的影响，并明确调控机制等，而这些问题一旦得到回答，势必能够深入对子宫内膜异位症发病机制的理解。

4　 MKP-1与子痫前期（preeclampsia）

子痫前期是一种严重的妊娠期特有的疾病，重者可造成孕产妇的死亡。目前关于子痫前期的发病机制尚未完全清楚，亦无统一标准。主要的形成学说包括胎盘缺血及氧化应激学说、血管内皮受损学说、免疫学说、遗传学说、胰岛素抵抗学说、营养不良学说以及炎症学说等[29]。其中，胎盘缺血及氧化应激学说以及炎症学说都与MKP-1有密切关系。

胎盘缺血及氧化应激学说认为氧化应激影响了胎盘的功能，即缺氧使胎盘过度产生可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）[30]。sFlt-1与Flt-1结构上的不同使得其缺乏细胞内酪氨酸激酶配体，无法将VEGF信号传导至细胞内[31]。两者虽均属血管内皮生长因子受体（VEGFR），由于sFlt-1无法将VEGF信号传导至细胞内，其与Flt-1竞争结合VEGF，导致VEGF的生物学被完全阻断，致使血管生成障碍且影响血管壁的完整性及通透性。与此同时，其也阻断了胎盘生长因子（PlGF）与Flt-1受体的结合，使得促血管生成和促绒毛滋养细胞增殖、浸润的效应降低[32]。

子痫前期与众多病理生理状态相关，其炎症因子水平升高已被证实。Tosun等[33]的研究指出，子痫前期患者外周血及脐带血中IL-6、IL-8与肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达显著高于正常妊娠组，且重度子痫前期患者母体外周血IL-8与TNF-α的表达量显著高于轻度子痫前期，而Catarino等[34]则再一次证实了IL-6及TNF-α在子痫前期患者外周血和脐带血中的表达异常升高，尽管炎症本身并非子痫前期的病因，但是其确实能够在抗血管生成因子sFlt-1的作用下加重疾病的病理过程。无论是炎症导致子痫前期或者子痫前期炎症反应加剧，子痫前期与炎症反应密不可分，而MKP-1已被证实能够减弱促炎细胞因子如IL-6、TNF-α等的表达[35]。

现有的研究表明，子痫前期组胎盘组织中MKP-1表达明显低于正常妊娠组，且其表达随病情严重程度的增加而降低，并推测胎盘组织中MKP-1表达的减少，在应激反应中抑制ERK、JNK和p38的活性减弱，从而促进细胞凋亡，滋养细胞浸润不足，最终导致子痫前期[36]。然而对MKP-1在子痫前期胎盘组织中的作用及直接或间接调控机制仍未明了，也尚未见研究揭示高表达的sFlt-1与低表达的MKP-1之间是否存在联系。但是，低氧确实能够诱导sFlt-1[37]和MKP-1[38-39]的表达。目前可以肯定的是，MKP-1在子痫前期患者中的表达发生异常，但其中的作用机制仍需进一步研究加以明确。

5　结语与展望

MKP-1自1993年被发现以来[40]，相关研究屡见不鲜。相对于MKP-1与肿瘤性疾病的研究而言，其与妇产科肿瘤相关性疾病的研究仍较少见，而妇产科非肿瘤性疾病中MKP-1的作用研究仍存在很多空白。目前的研究已证实MKP-1在多种妇产科相关疾病中表达异常，MKP-1在妇科肿瘤性疾病中基本呈现低表达趋势，通过提高MKP-1的表达有可能抑制相关信号通路的活化，从而抑制妇科肿瘤的发生、发展。与此同时，继续探索MKP-1在妇产科非肿瘤性疾病中的表达趋势，确定MKP-1的表达谱，能够寻求更好的特异性标记物，以MKP-1作为治疗靶点或者将MKP-1的生物学功能与临床结合起来以寻求不良反应更小的治疗方式。

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[本文编辑王昕]

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·综述·

Research Progress of Mitogen-activated Kinase Phosphatase-1 in Obstetrical and Gynecological Related Diseases

SU Lin，CHEN Qiong-hua. Department of Obstetrics and Gynecology，The Affiliated First Hospital of Xiamen University，Xiamen 361004，Fujian Province，China

【Abstract】The mitogen-activated kinase phosphatase (MKPs), a intracellular phosphatase family that could hydrolyze the mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in cells, participate in the regulation of cell stress, differentiation, proliferation and apoptosis by the negative feedback regulation of MAPKs. The abnormal expression of MKP-1 was associated with the cancer occurrence and development. MKP-1 shows the strongest ability of dephosphorylation, which has been well studied as a member of the MKPs family. In this review, we summarized the effects of MKP-1 in the diseases associated with obstetrics and gynecology, including genital neoplasms, endometriosis and preeclampsia. The expression pattern, pathological function and molecular mechanism of MKP-1 in obstetrical and gynecological diseases were elucidated. After that, we focused on the pathophysiological effect of MKP-1 in endometriosis. The interaction between MKP-1 and MAPKs could provide us more references for the prospective research.

【Keywords】Mitogen-activated protein kinases；Dual specificity phosphatase 1；Genital neoplasms, female；Endometriosis；Pre-eclampsia

收稿日期：（2015-09-01）

Corresponding author：CHEN Qiong-hua，E-mail：cqhua616@126.com

作者单位：361004福建省厦门市，厦门大学附属第一医院妇产科通信作者：陈琼华，E-mail：cqhua616@126.com