百乐眠胶囊治疗睡眠障碍疗效与安全性的系统评价

赵 欢，杨东东，宁金丽，李娅迪（1.成都中医药大学附属医院神经内科，成都 61007；.成都中医药大学临床医学院，成都 61007）

百乐眠胶囊治疗睡眠障碍疗效与安全性的系统评价

赵 欢1＊，杨东东1#，宁金丽2，李娅迪2（1.成都中医药大学附属医院神经内科，成都 610072；2.成都中医药大学临床医学院，成都 610072）

目的：系统评价百乐眠胶囊治疗睡眠障碍的疗效与安全性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库和中文科技期刊数据库，收集单独或联合使用百乐眠胶囊（试验组）对比其他药物（对照组）治疗睡眠障碍的随机对照试验（RCT），提取纳入研究的特征信息并按照Cochrane系统评价员手册5.1.0评价质量后，采用Rev Man 5.2统计软件进行Meta分析。结果：共纳入15项RCT，合计1 288例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率[OR＝3.45，95%CI（2.52，4.71），P＜0.001]显著高于对照组，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分[MD＝－1.92，95%CI（－2.41，－1.44），P＜0.001]和不良反应发生率[OR＝0.16，95%CI（0.08，0.33），P＜0.001]均显著低于对照组，差异均有统计学意义。结论：百乐眠胶囊治疗睡眠障碍疗效较好，可以显著降低患者PSQI评分，安全性亦较好。

睡眠障碍；百乐眠胶囊；疗效；安全性；Meta分析

睡眠障碍（Sleep disorder）系指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍，睡眠质量下降是患者常见的主诉[1]。长期睡眠障碍会严重威胁人体健康，对生活和工作产生不利影响，甚至会造成严重的事故[2]。目前，西药治疗睡眠障碍易使患者产生一定的依赖性，停药后存在戒断反应。中药治疗睡眠障碍不会产生成瘾性和依赖性，因此对睡眠障碍患者选择中药辨证施治是一种较好的方法[1]。百乐眠胶囊是由百合、刺五加、首乌藤、合欢皮、珍珠母、石膏、酸枣仁等15味药材组成的中药制剂，功效为滋阴清热、养心安神，适用于入睡困难、多梦易醒、睡后不眠等。本研究收集了单独或联合使用百乐眠胶囊对比其他药物治疗睡眠障碍的相关临床试验，采用Meta分析的方法系统评价了百乐眠胶囊治疗睡眠障碍的临床疗效与安全性，以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）或有“随机”字样而未说明具体随机方法的临床对照试验，无论是否使用盲法。语种限定为中文。

1.1.2 研究对象 所有患者中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中对失眠的诊断标准，西医诊断符合《睡眠障碍国际分类（ICSD-3）》中对睡眠障碍的诊断标准[3-4]。患者年龄、性别、种族、来源及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施 参考《中国成人失眠诊断与治疗指南》[5]，试验组患者给予百乐眠胶囊单用或联合苯二氮类受体激动药、褪黑素受体激动药和具有催眠效果的抗抑郁药物治疗，对照组患者给予其他药物治疗。

1.1.4 结局指标及疗效判定标准 结局指标：Ⅲ总有效率；Ⅲ匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分；Ⅲ不良反应发生率。参照《中药新药临床研究指导原则》[4]中治疗失眠症的疗效判定标准评价疗效。临床痊愈：睡眠时间恢复正常或增至6小时以上，睡眠深沉，醒后精力充沛；显效：睡眠时间增加3小时以上，睡眠深度增加；有效：睡眠时间增加不足3小时，症状减轻；无效：失眠无明显改善或加重。总有效率＝临床痊愈率+显效率+有效率。

1.1.5 排除标准 试验设计有明显错误或缺陷的研究；缺乏资料且经查询后仍不能获取完整资料的研究；未进行组间均衡性比较的研究；无明确排除标准或排除标准不全面的研究；动物实验。

1.2 检索策略

以“百乐眠胶囊”“失眠”“睡眠障碍”“临床研究”为中文检索词，计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库和中文科技期刊数据库（VIP），同时手工检索纳入研究文献采用的参考文献以及《中国中西医结合杂志》《中医杂志》等10余种中医药杂志。文献检索时限为各数据库建库起至2016年3月。

1.3 资料提取与质量评价

由两位研究员独立阅读文献，根据纳入与排除标准筛选文献、提取数据，通过交叉核对、讨论或与第三位研究员协商解决可能的分歧。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的评价标准进行质量评价：（1）具体随机分配方法；（2）分配方案是否隐藏；（3）是否采用盲法；（4）结果数据的完整性；（5）是否选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。在所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚风险，回答“否”表明存在高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定偏倚风险。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.2统计软件进行Meta分析。首先进行各研究结果间的异质性检验（检验水准α＝0.05）。若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型分析。同时，根据异质性产生原因进行亚组分析。对潜在发表偏倚采用倒漏斗图分析。连续变量以标准差（MD）作为测量指标，分类变量以比值比（OR）作为测量指标，两者均以95%置信区间（CI）表示。若异质性过大，则仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

按照相应检索式进行检索，共检出文献676篇，剔除重复文献169篇，通过阅读题目、摘要去除46篇，再根据纳入与排除标准去除18篇，最终纳入15篇（项）研究[1-15]，合计1 288例患者。纳入的15项研究均对两组患者的年龄、性别、体质量指数等信息进行了统计学处理，结果差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

15项研究均为RCT，所有研究两组基线资料均具有可比性[1-15]；13项研究只提及“随机”等字样，具体分组方法不清楚[1-3，5，7-15]；15项研究均未描述分配方案隐藏和盲法，1项研究报道了失访，但未描述失访原因[1]。纳入研究质量评价结果见图1、图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 13项研究报道了总有效率[2-12，14-15]，各研究间无统计学异质性（P＝0.12，I2＝32%），采用固定效应模型合并效应量分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR＝3.45，95% CI（2.52，4.71），P＜0.001]。

2.3.2 PSQI评分 5项研究报道了PSQI评分[2，5，7，9，13]，各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝87%），采用随机效应模型合并效应量分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者PSQI评分显著低于对照组，差异有统计学意义[MD＝－1.92，95%CI（－2.41，－1.44），P＜0.001]。按照试验组患者单独使用百乐眠胶囊或联合其他药物分为2个亚组进行分析。结果显示，百乐眠胶囊单独使用或联合其他药物治疗均可显著降低患者的PSQI评分，差异均有统计学意义[单独使用百乐眠胶囊：MD＝－1.03，95%CI（－1.64，－0.42），P＝0.001；联合其他药物：MD＝－3.41，95%CI（－4.20，－2.62），P＜0.001]。

2.3.3 不良反应发生率 7项研究报道了不良反应的发生率[1，5，7-9，13-14]，各研究间无统计学异质性（P＝0.69，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR＝0.16，95%CI（0.08，0.33），P＜0.001]。

2.4 发表偏倚分析

选取总有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图6。由图6可知，各研究散点呈不对称分布，表明可能存在发表偏倚。

2.5 敏感性分析

PSQI评分的Meta分析结果显示，各研究间异质性过大，故去除2篇[2，13]存在明显异质性的研究，再次行Meta分析。各研究间无统计学异质性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患者PSQI评分显著低于对照组，差异有统计学意义[MD＝－1.84，95%CI（－2.53，－1.15），P＜0.001]。

图1 偏倚风险条形图Fig 1 Bar graph of bias risk

图2 偏倚风险总图Fig 2 Summary of bias risk

图3 两组患者总有效率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

图4 两组患者PSQI评分的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PSQI score in 2 groups

图5 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions in 2 groups

图6 总有效率的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of total effective rate

3 讨论

百乐眠胶囊具有滋阴清热、养心安神的作用，可以改善患者的失眠，其中百合、刺五加为君药，具有滋阴清热、养心安神、益气健脾、补益肝肾的作用；首乌藤、合欢皮、珍珠母、生石膏、酸枣仁、茯苓、远志为臣药，协助君药，可增强宁心安神之力。药理学研究表明，百乐眠胶囊具有一定的镇定作用，能协助戊巴比妥钠的中枢抑制作用，延长睡眠时间，并且具有协同催眠作用和较弱的抗惊厥作用[3]。

图7 去除异质性后两组患者PSQI评分的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of PSQI score in 2 groups after removal of heterogeneity

本次系统评价共纳入15项RCT，合计1 288例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，PSQI评分显著低于对照组，差异均有统计学意义。这说明单独或联合使用百乐眠胶囊治疗睡眠障碍的疗效均较好，可以显著降低患者PSQI评分。安全性方面，试验组患者不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义，说明百乐眠胶囊治疗睡眠障碍的安全性较好，不增加不良反应的发生。另外，剔除2项[2，13]存在明显异质性研究后的敏感性分析结果显示，单独或联合使用百乐眠胶囊仍能明显改善患者的睡眠障碍。

本次Meta分析的局限性包括：纳入文献对随机化的描述不够清晰，随机分配方案是否隐藏未描述，部分文献未采用盲法。此外，纳入研究质量不高，结果有夸大试验组疗效的嫌疑，可靠性降低，且纳入研究对照组用药不尽相同，样本量偏小。因此，所得结论尚需通过设计合理、执行严格、随访时间充分的随机、对照、双盲试验进一步验证。

综上所述，百乐眠胶囊治疗睡眠障碍疗效较好，可以显著降低患者PSQI评分，安全性亦较好。

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（编辑：申琳琳）

Efficacy and Safety of Bailemian Capsule in the Treatment of Sleep Disorder：ASystematic Review

ZHAO Huan1，YANG Dongdong1，NING Jinli2，LI Yadi2（1.Dept.of Neurology，Affiliated Hospital of Chengdu University of TCM，Chengdu 610072，China；2.School of Clinical Medicine，Chengdu University of TCM，Chengdu 610072，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of Bailemian capsule in the treatment of sleep disorder，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from CBM，CJFD，Wanfang Database and VIP Database，clinical trials about alone or combined with Bailemian capsule（test group）versus other medicines（control group）in the treatment of sleep disorder were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software after data extraction and quality evaluation using cochrane system evaluation manual 5.1.0.RESULTS：Totally 15 RCTs were included，involving 1 288 patients.Results of Meta-analysis showed，the total effective rate[OR＝3.45，95%CI（2.52，4.71），P＜0.001]in test group was significantly higher than control group，pittsburgh sleep quality index（PSQI）score[MD＝－1.92，95%CI（－2.41，－1.44），P＜0.001] and the incidence of adverse reactions[OR＝0.16，95%CI（0.08，0.33），P＜0.001]were significantly lower than control group，with statistical significances.CONCLUSIONS：Bailemian capsule shows good efficacy in the treatment of sleep disorder，it can significantly improve PSQI score with good safety，and does not increase the incidence of adverse reactions.

Sleep disorder；Bailemian capsule；Efficacy；Safety；Meta-analysis

R971

A

1001-0408（2016）36-5107-04

2016-05-08

2016-10-21）

＊医师。研究方向：中西医结合治疗内分泌系统疾病。电话：028-87783362。E-mail：710122950@qq.com

#通信作者：主任医师。研究方向：中西医结合治疗神经内科疾病。电话：028-87781325。E-mail：12416681869@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.21