类风湿性关节炎合并肺间质性病变研究进展

郑学军　王晓霞　阮海玲　杨金良　赵亚君

075000　河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院风湿免疫科(郑学军、阮海玲、杨金良、赵亚君)；河北省崇礼县人民医院(王晓霞)



·综述与讲座·

类风湿性关节炎合并肺间质性病变研究进展

郑学军王晓霞阮海玲杨金良赵亚君

075000河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院风湿免疫科(郑学军、阮海玲、杨金良、赵亚君)；河北省崇礼县人民医院(王晓霞)

【摘要】类风湿性关节炎(RA)是一种以多关节病变为主要表现,合并关节外表现的一种自身免疫性疾病。肺间质病变(ILD)是类风湿性关节炎肺部受累最常见表现,是导致RA患者主要死亡原因之一,近年来随着医学检验及检查技术发展,对早期RA-ILD的诊断及治疗起到了很大的作用。但仍有部分基层医务人员对类风湿性关节炎肺部表现未引起足够重视,本文对RA-ILD发病机制、临床表现及相关检查、诊断及治疗做以回顾和总结。

【关键词】类风湿关节炎;肺间质性病变

类风湿性关节炎(RA)是多因素引起以对称性、多关节炎为主要表现的多系统性自身免疫学疾病，除关节病变外，还可以累及皮肤、腺体、心脏、肺等。因肺部还有丰富的血管及结缔组织，所以肺部更易累及，尤以肺间质性病变最常见，约10%～50%的类风湿性关节炎患者合并肺间质性病变。同时肺间质病变进一步加重导致肺泡壁出现不同程度纤维素性及炎性渗出，进而引发肺部感染和或肺间质纤维化，进而出现呼吸衰竭，严重时危及患者生命。近年来对类风湿性关节炎继发肺间质性病变研究越来越得到重视。本文就类风湿性关节炎合并肺间质性病变相关研究概况作以下综述。

1发病机制

类风湿性关节炎合并肺间质性病变(RA-ILD)是以免疫损伤介导的涉及细胞、细胞因子、炎性介质等多因素相互作用引起的氧自由基、蛋白酶类物质释放而引起以渗出性病变，进而引起成纤维细胞活化、增殖及功能异常，产生大量胶原纤维纤维和细胞外基质，引起不可逆转肺间质纤维化。RA患者血清中可检测出现高表达的TNF-α、TGF-β、IL-2等细胞因子。转化生长因子-β(TGF-β)是在人体内几乎所有细胞均可表达的多效能细胞因子，是诱导细胞外基质基因表达的重要细胞因子，同时科诱导成纤维细胞的增殖与迁移，阻止其凋亡，促进转化成成纤维母细胞，导致胶原蛋白收缩，形成高密度结构胶原蛋白[1]。而骨形成蛋白-4可以诱导肺上皮细胞增殖、分化而抑制TGF-β致纤维化作用。有研究表明在重症肺间质病变患者支气管肺泡灌洗液中TGF-β水平明显升高，进一步提示TGF-β在肺间质病变中的作用[2]。国内有学者证实在早期RA-ILD患者中血清转化生长因子-β1水平增高、骨形成蛋白-4水平减低，由此推断二者可能导致了RA患者肺间质病变的发生[3]。血清SPD、MMP-7、学情趣化因子CXCL10在RA-ILD明显升高，可识别早期RA-ILD[4,5]。Zhu等[6]发现血清IL-33在抗CCP阳性和合并ILD的RA患者中明显增高，且IL-33与MMP-3、类风湿因子有正相关性。血清表面活性蛋白主要是由肺泡Ⅱ型细胞和Calara细胞分泌，在肺部病变越重其水平越高，检测其水平可以有效提示疾病转归和肺部病变程度。有研究表明在RA-ILD患者血清表面活性蛋白A和D水平高于正常，对早期诊断及病情评估及疾病转归有提示意义[7]。

2肺间质病变分类

按照2002年经美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)专家反复讨论是广泛查阅了大量文献，并回顾了大量临床病史、胸部影像学变化和肺活检资料后，并经过反复讨论，最后形成的临床—影像—病理(clinical-radiologic-pathologic diagnosis,CRP)分类[8]，一般将肺间质病变分为7型：(1)特发性肺纤维化(UIP/IPF)/隐原性致纤维化性肺泡炎(CFA)，(2)非特异性间质性肺炎(NSIP)，(3)隐原性机化性肺炎(COP)，(4)急性间质性肺炎(AIP)，(5)呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)，(6)脱屑性间质性肺炎(DIP)，(7)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。目前仍然以肺组织活检为诊断的金标准，并至少有2处活检采样点。分型与疾病预后密切相关，在慢性肺间质疾病中最常见的组织学类型是UIP，其预后较差，而NSIP的预后较好，5年存活率可达80%以上[9]。

3临床表现及相关检查

在RA患者中肺部可表现为肺间质病变、肺动脉高压、胸腔积液等，其中以肺间质病变最常见。国外一项大样本研究了1 460例早期类风湿性关节炎患者，平均随访20年，其中52例(3%)出现了肺间质病变，约50%的类风湿性关节炎患者在3年内出现肺部病变，提示肺间质病变可能是类风湿性关节炎早期表现之一[10]。在110例类风湿性关节炎患者中通过HRCT发现有肺间质病变的大道47例，发生率达41.73%。最近的一项回顾性研究发现高龄、病史长、RF滴度高及ACPA(抗瓜氨酸蛋白/多肽抗体)阳性与类风湿性关节炎合并肺间质病变有显著相关性[11]。

3.1症状和体征RA-ILD患者早期可表现为乏力，关节肿胀、疼痛，而肺部症状多不明显，随着病情进展，可逐渐出现咳嗽，以刺激性干咳为主，感染较重时可出现咳痰，偶有胸痛，同时可出现气促，胸憋，活动后明显，严重时在静息/活动后均可出现呼吸困难。部分患者因关节严重畸形，行走困难时上述症状表现不明显。80%的患者肺部听诊时在吸气末出现、肺底部明显可闻及爆裂音(即“velcro”啰音)，部分患者肺部听诊可完全正常。25%～50%的患者有杵状指。晚期可出现发绀、心率增快、慢性肺源性心脏病等。

3.2实验室检查可出现抗核抗体阳性、抗环瓜氨酸肽抗体阳性、中性粒细胞胞浆抗体阳性、抗角蛋白抗体阳性、血沉增快、高丙球蛋白血症、乳酸脱氢酶(LDH)升高，但均无诊断价值。常规实验室检查对肺间质病变的诊断无特异性帮助，但可除外其他原因所致的肺疾病。

3.3肺功能测定在肺功能测定中主要表现为限制性通气障碍，肺活量、FVC、FEV1、减低和弥散功能障碍(DLCO下降)[12]。因肺功能为无创性检查，敏感性高，易受患者接受，可对患者肺功能检查行动态监测，进而对肺间质病变早期诊断及进展有提示意义。

3.4胸片检查早期胸部X线可无异常表现，急性期可见中下肺野纹理加重，有散在细小结节影或片状密度影，部分融合成片。晚期可出现弥散性区域性囊性病变，伴多发小囊状透亮区，呈蜂窝状。

3.5高分辨CT(HRCT)RA-ILD患者HRCT多提示双下肺病变为主，可表现为纤维条索、网格纤维化影、磨玻璃影、渗出斑片浸润/实变影、蜂窝状影、小叶间隔增厚或胸腔积液。此检查诊断特异性高，对于早期诊断有重要意义[11,12]。HRCT肺扫描联合FVC、DLCO等肺功能检查能更好的早发现、早确诊ILD[13]。

3.6肺活检肺活检为RA-ILD患者诊断金标准。急性期病例主要表现为非干酪化肉芽肿性间质性肺炎，慢性期肺泡间隔、细支气管和肺小血管周围可出现淋巴细胞和浆细胞浸润，胶原纤维增生。此项检查为有创检查，存在一定风险，不容易被患者接受，开展较少，但对于确定临床病理类型及判断患者预后有提示意义。

4诊断标准

RA-ILD患者目前国内外无明确诊断标准，可参照中华医学会呼吸病学分会中《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南》中的诊断标准[14]。

4.1有肺活检资料的诊断依据(1)有明确的类风湿性关节炎病史。(2)肺功能异常：包括限制性通气障碍：肺活量(VC)减少、常有第1秒用力呼出气量(FEV1)/用力肺活量(FVC)比例增加；和/或换气功能障碍：休息或活动时肺泡—动脉血氧分压差(AaPO2)增加或CO弥散量(DLco)减少。(3)普通胸片或高分辩CT(HRCT)示两肺基底部、周边部的网状阴影。

4.2缺乏肺活检资料的诊断依据缺乏肺活检证据不能确诊。但如果免疫功能正常，且符合以下所有的主要诊断标准和至少3/4的次要诊断标准。(1)主要标准：①有明确类风湿性关节炎病史。②肺功能异常包括限制性通气障碍和(或)换气障碍。③胸片或HRCT示两肺网格样改变，晚期可出现蜂窝肺。④经支气管肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗(BALF)不支持其他原因的ILD诊断。(2)次要诊断标准：①年龄大于50岁。②隐匿起病、无明显诱因出现的进行性活动后气促。③起病时间≥3个月。④两肺底部吸气性爆裂音(velcro啰音)。

5治疗药物

类风湿性关节炎合并肺间质病变为非可逆病变，目前尚无有效药物治疗，对疾病进行监测和评估，并视病情变化调整治疗措施，减轻患者病痛，提高生活质量。

5.1糖皮质激素糖皮质激素可通过抑制中性粒细胞、淋巴细胞的迁移，抑制肺泡巨噬细胞的功能进而起到抗炎、免疫抑制作用。对已经有纤维化或不伴炎性渗出的肺部病变疗效较差。糖皮质激素对UIP疗效较差，对NSIP、COP、DIP疗效较好[15]。对于RA-ILD的患者接受标准量泼尼松联合不同的免疫抑制剂治疗6周后复查肺功能FVC及症状较前减轻[16]。国外有报道，对于新近诊断的RA-ILD，首选大剂量泼尼松，如果单用糖皮质激素效果较差，可在糖皮质激素基础上加用免疫抑制剂治疗，进一步巩固疗效[17]。

5.2环磷酰胺CTX对结缔组织病合并肺间质病变治疗有着重要的作用。可以改善肺功能、减轻症状及提高生存率。Mittoo等[18]对38例硬皮病合并肺间质病变的患者口服CTX(1 mg·kg-1·d-1)在随访发现，55%和75%的环磷酰胺治疗的硬皮病患者随访4.5 年一直有稳定的FVC和DLCO。同时6年后的存活率是60%，约40%的硬皮病患者的肺功能下降尽管继续治疗[18]。

5.3吗替麦考酚酯有些小样本研究提示吗替麦考酚酯对结缔组织病合并肺间质纤维化有效，其副作用相对较小，患者难受性较好。但与糖皮质激素、环磷酰胺相比长期疗效来看对患者FVC、TLC和DLCO改善无明显差异[19]。

5.4抗纤维化药物近几年来对吡非尼酮研究较多，它是一种羟基吡啶分子，可抑制细胞因子和纤维化因子的合成，促进胶原降解，进而抑制纤维化。Noble等[20]通过随机对照研究，把435人随机分为大剂量组(2 403 mg/d)、小剂量组(1 197 mg/d)及对照组，在72周后观察患者FVC较前改善，减少病死率，表明吡非尼酮是一种较好的抗纤维化作用的药物[20]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)同时也是目前在积极探索中的药物，它是一种NF-КB抑制剂，可减轻肺部上皮细胞损伤，减少成纤维细胞增生和细胞外基质沉积，剂量NAC能改善肺间质病变患者的肺活量。

综上所述，类风湿性关节炎合并肺间质病变在早期不易发现，可行HRCT及时发现早期肺间质病变，以免在临床中延误诊断，影响患者预后。早期发现、早期诊断及早期治疗类风湿性关节炎为重点，尽可能减少出现肺间质病变，提高患者生活质量。虽然糖皮质激素和环磷酰胺应用目前尚无循证医学证据，但仍是治疗类风湿性关节炎相关肺间质病变最重要药物。同时有学者提出，应用免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、来氟米特、托珠单抗、利妥昔单抗等)可能诱发或加重RA-ILD，导致在RA的治疗与诱发ILD毒性之间需要作出一定选择[21]。随着对肺间质病变机制研究的深入，期待有更多新药的研发，解除患者病痛。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.034

【中图分类号】R593.22

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1708-03

(收稿日期：2016-01-07)