人干扰素诱导蛋白16及鼠p204的生物学功能*

肖　燕， 吴　强

(1.贵州医科大学 内科学教研室， 贵州 贵阳　550004； 2.贵州医科大学附属人民医院 心内科， 贵州 贵阳　550002)



·特约专论·

人干扰素诱导蛋白16及鼠p204的生物学功能*

肖燕1， 吴强2**

(1.贵州医科大学 内科学教研室， 贵州 贵阳550004； 2.贵州医科大学附属人民医院 心内科， 贵州 贵阳550002)

[关键词]干扰素诱导蛋白16； 干扰素诱导蛋白204； 细胞分化； 小鼠； 生物学

干扰素(interferons,IFNs)是一组具有抗病毒、抗增殖、影响细胞生长和分化并调节机体免疫应答等众多生物学功能的活性细胞因子家族[1-2]。IFN与细胞膜受体结合后触发JAK/STAT信号转导通路，在IFN调节因子(interferon regulatory factor,IRF)的协同作用下，通过与特定基因的IFN应答元件(IFN-responsive elements,ISRE)反应，诱导产生一系列被称为干扰素诱导蛋白(interferon-inducible protein，IFI)的蛋白质，发挥生物学效应。研究发现，IFN还能通过作用于p38MAPK通路、Crk通路、IRF-1、p21及p53等干预细胞增殖与调亡[1,3]。已有研究证实，局部转染IFNβ基因能够显著下调动脉球囊损伤后的动脉血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖和血管新生内膜形成，抑制动脉粥样硬化进程[4-5]。人IFI16及鼠p204属干扰素诱导蛋白200家族(the interferon-inducible protein 200 family,p200)成员[6-9]。p200家族蛋白由于一系列位于人或小鼠1号染色体末端的q21-q23位置的含有部分相似重复序列的毗邻基因集簇编码，包括至少6种鼠类家族成员及4种人类家族成员[6-7]。鼠p200家族蛋白包括p204，p202a，p202b，p203，MNDAL 和鼠Aim2；人同源p200家族蛋白包括人IFI16，人AIM2，MNDA和IFIX。p200家族蛋白通过与靶蛋白(pRb、p53、信号蛋白、肿瘤蛋白、分化抑制因子等)结合，发挥其调节细胞增殖、凋亡、衰老以及细胞分化等广泛的生物学功能[6-9]。本文对人IFI16及鼠p204的结构，在亚细胞的定位、表达和功能报告如下。

1IFI16和p204的结构

除了p202a和p202b，所有p200家族蛋白在氨基端都有一个大约含90个氨基酸的DAPIN构域(domain in apoptosis and interferon response)，一个高度保守的核定位序列(nuclear localization sequences,NLS)和核输出序列(nuclear export sequences,NES)[6-7]。NLS及NES介导p200家族蛋白的核定位及转位至细胞质[7]。除了IFIXγ和待鉴定的p208外，所有p200蛋白在羧基端均含有1个或2个重复的部分保守的200个氨基酸序列构成的结构域(200 amino acids domain,200X)，根据其氨基酸序列的不同分为200A、B或C型，在所有的200X结构中都含有一个MF/LHATVAT/S序列，介导蛋白-蛋白之间的反应[8-9]。p204和IFI16的羧基端含有200A和200B。在p204的200A结构包含2种Rb蛋白结合模序，分别为IXCXE序列和LXCXE序列；200B结构仅含一个LXCXE序列。p204含有各种蛋白激酶潜在的磷酸化位点(如cAMP依赖性激酶，蛋白激酶C，钙调蛋白依赖性激酶，MAPK，ATM，Cdk2，casein-kinase 2)[10]。p204是一种磷酸化蛋白，它的磷酸化和p204从胞核转位到胞质有关[11-13]。p200家族蛋白的200X结构域分别含有的两个OB(oligonucleotide/oligosaccharide-binding folds)折叠结构(DNA binding OB folds)，介导了和DNA的结合[14]。IFI16中的200A也能通过两个OB与DNA结合[15]；相比双链DNA，200A对单链DNA亲和力更高，并且对单链DNA具有覆盖与延伸的作用[15-16]。IFI16也能通过200B单独与双链DNA结合[17]。

2IFI16和p204在亚细胞定位及表达

p204蛋白在小鼠多种器官组织中都有表达，如成年鼠的心肌、骨骼肌、肾、骨、骨髓、胸腺、淋巴结、脾、单核/巨噬细胞，新生鼠的成骨细胞及胚胎成骨细胞及肥大的软骨细胞，其中表达最高的为心肌和骨骼肌[18]。p204蛋白能被IFNα、β、γ等诱导表达[11]。通过免疫荧光染色及免疫印迹发现p204可位于核仁、核质，也可出现于细胞质和细胞膜[11]。免疫组织化学染色则发现IFI16在多种上皮细胞、消化道及泌尿生殖道(如卵巢、前列腺上皮细胞、乳腺和乳管)表达[19-20]。在正常的人二倍体成纤维细胞、前列腺及乳腺上皮细胞，IFI16主要表达于细胞核，IFI16b亚型是其主要的表达形式[19-22]。IFI16蛋白在正常的人乳腺上皮细胞的表达随着正常前列腺细胞衰老进程而增加，但在多种人乳腺癌或前列腺肿瘤细胞株中其mRNA和蛋白表达均出现缺失或表达极低，甚至出现异位表达于胞质，并且该表达蛋白无法以核蛋白的形式行使调节细胞生长与分化的功能，提示IFI16和某些肿瘤的发生发展密切相关[19]。

3IFI16和p204的功能

3.1IFI16的功能

存在于正常人上皮及内皮细胞的IFI16过表达抑制了细胞周期进程，这与促进p53表达及磷酸化介导的转录激活，上调p21WAF1的转录和表达有关[19-24]。IFI16沉默则可上调分化抑制因子-1(Id-1)及下调p21WAF1蛋白表达，与p53转录活性降低有关[22]。IFI16调控核转录因子的作用与IFI16在核中的定位及200X与DNA结合密切相关。IFl16可通过其200X结构域中的保守模序MFHATVAT与p53蛋白直接结合，调节p53介导的转录调控，使p21增加，抑制CDK4或者细胞周期蛋白CycD的激酶活性，导致pRb蛋白的磷酸化，使ppRb蛋白从蛋白复合物pRb/E2F/DP-1中释放出来，解除对E2F/DP-1复合物的抑制，进而促进细胞增殖[24]。在人血管内皮细胞中，IFN-α能诱导细胞的凋亡，应用IFI16 siRNA技术沉默IFI16能抑制细胞的凋亡，可能部分与RAS/RAF/ERK信号通路有关[25]。IFI16表达可抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的VEC的增殖，该效应可能与激活p21及抑制Ras的表达有关[26]。在人脑血管成纤维细胞(HBVAFs)中，IFN-α诱导IFI16的表达并抑制HBVAFs的生长和迁移，而通过IFI16 siRNA转染沉默IFI16能促进HBVAFs生长和迁移，并伴随着p53和p21蛋白的减少[27]。端粒酶催化亚单位(hTERT)作为端粒酶活性的限速因子，IFI16在抗肿瘤治疗过程中能抑制hTERT的表达以抑制端粒酶的活性[28]。在肿瘤细胞中IFI16蛋白能通过c-Myc的介导抑制hTERT的转录，在正常人细胞中抑制内源性的IFI16表达能增加hTERT的转录[28]。IFI16能结合p53、pRb、E2F1和调控p21参与调控hTERT的表达，也能通过p53激活下游靶基因p21或直接作用于p21，通过p21以及其下游通路抑制E2F1共同来抑制hTERT的转录。IFI16还可通过结合pRb抑制其磷酸化以抑制E2F1或者直接结合E2F1来抑制hTERT的转录。IFI16在天然免疫反应中作为DNA传感器，在天然免疫应答中，IFI16能识别外源性致病微生物的DNA。Unterholzner等[17]发现，在Ⅰ型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1，HSV-1)诱导刺激下，应用IFI16 siRNA或者p204 siRNA技术，能抑制IRF3(IFN regulatory factor 3)、NF-κB和IFN-β的表达。在THP-1细胞中，通过免疫印迹分析，胞质中IFI16 HIN结构域能与固定化转移的ssDNA或dsDNA形成复合物。IFI16还可作为HIV病毒感染的DNA传感器，有效的与扁桃体CD4 T细胞的dsDNA结合[29-30]。用3种IFI16 shRNAs转染被荧光探针标记的CD4 T细胞沉默IFI16蛋白，可见在感染HIV-1带有荧光探针标记CD4 T细胞中，抑制IFI16表达能减少细胞的损耗。以上提示IFI16能识别感染HIV T细胞胞质中聚集的DNA，从而激活caspase-1依赖性的细胞死亡[30]。系统性自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮，系统性硬化症和类风湿性关节炎[31]。在自身免疫性疾病血清中，促炎症因子，如肿瘤坏死因子、白介素-1和INFs表达量的增加，是固有免疫应答异常激活的结果[31]。这些传感器包括胞质DNA识别受体-DAI、RNA解旋酶-DExD/H box(DHX9和DHX36)、人AIM2、鼠Aim2、RNA聚合酶Ⅲ、鼠p204和人IFI16。基因组学研究表明，Ⅰ型IFN诱导的基因在患有干燥综合征、系统性红斑狼疮，系统性硬化症疾病病人外周血中过表达。

3.2p204的功能

3.2.1促C2C12骨骼肌成肌细胞分化成熟为肌管p204调节骨骼肌成骨细胞的分化。在C2C12成肌细胞分化成骨骼肌成骨细胞过程中，p204的表达量明显增加[32]。在成肌细胞的分化过程中，p204是必须的，因为过表达p204，可加速骨骼肌成骨细胞分化，而沉默p204，则抑制分化。p204还可促进肌分化，其机制可能部分通过拮抗Ids，从而抑制MyoD及肌细胞生成素转录活性而实现[33]。

3.2.2调节P19胚胎癌干细胞分化为工作心肌细胞P204与工作心肌细胞的分化有关，在DMSO诱导P19细胞分化为工作心肌细胞过程中，p204大量表达[34]。而且外源性的p204能代替DMSO诱导分化，然而p204反义RNA可终止细胞的分化。Ids(Id1，2，3)蛋白抑制P19细胞分化是由于Ids结合到Gata4及Nkx2.5，并抑制它们成异二聚体及与DNA结合，从而阻断了多种心肌蛋白的转录和表达[35]。p204通过与Ids结合并通过NES依赖性的方式携带Ids转位到胞质，因此使Ids和核转录因子Gata4及Nkx2.5结合减少，p204还加速胞质中的Ids蛋白的泛素化，使Ids被蛋白酶体降解[35]。

3.2.3促进C2C12分化为成骨细胞骨形成蛋白(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)可诱导未分化的间充质细胞向骨/软骨细胞分化，也可诱导心肌细胞的分化。Smad蛋白行使介导BMP诱导信号从胞膜传递到核内的功能。核转录因子Cbfa1(core binding factor A1)是一种关键的调节骨特异基因表达的因子，在成骨细胞分化和成熟、骨组织发育中发挥不可替代的调控作用。Smad转录因子复合体介导了骨生成过程中p204的表达。p204作为Cbfa1的辅助因子增强Cbfa1介导的基因激活和骨形成[36]。在BMP-2信号诱导的成骨细胞分化过程中Ids上调，并在Wnt触发的成骨细胞终末分化阶段迅速减少[37-38]。Ids和Cbfa1结合导致细胞内和骨分化相关的碱性磷酸酶活性降低及降钙素基因转录减少[39]。p204还通过其在成肌细胞及心肌细胞分化过程中相同的机制对抗并克服Ids对Cbfa1介导的骨形成的抑制作用[13]。在骨生成过程中，p204通过加强p204/Rb/Cbfa1复合体促进成骨基因转录和表达[40]。

3.2.4促进软骨细胞分化在软骨骨化过程中软骨细胞肥大是可控的，在这个过程中软骨细胞停止增殖和分化为肥大软骨细胞。这个过程是长骨纵向生长发育的关键，需要Cbfa1转录因子的活化[41]。过表达p204加速软骨细胞肥大，通过RNAi敲除p204则阻止了此进程[42]。在肥大软骨细胞p204表达的改变同时伴随Ihh蛋白(Indian hedgehog)和PTHR1(parathyroid hormone/parathyroid hormone related peptide receptor 1)表达的改变。因此，p204促进软骨细胞分化的作用是通过促进Ihh(一种促软骨细胞分化蛋白)及下调PTHrP(一种促进软骨细胞增殖并抑制其分化蛋白)的表达而实现[15]。

3.2.5影响淋巴或巨噬细胞分化在成熟的单核细胞和巨噬细胞的细胞中，p204都有表达。研究显示在FD-Fms骨髓祖细胞系分化为巨噬细胞过程中，Ifi 204基因能被巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)及白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)转录激活。在FD-Fms骨髓祖细胞系，持续表达的p204能使IL-3及M-CSF依赖性的细胞增殖明显减少，而促进M-CSF依赖性的向巨噬细胞分化[43]。IFI 204 mRNA水平在不太成熟的双向(CD4+CD8+)胸腺细胞低于单独的CD4+或CD8+成熟胸腺细胞。在表达Notch1(一种促进T细胞分化成熟所必须的因子)的小鼠T细胞分化成熟过程中，IFI 204 mRNA表达上调，表明p204在淋巴细胞发育过程中可能发挥重要的调节分化的作用[44]。

3.2.6调节细胞的增殖p204通过多种机制发挥其抗增殖能力。p204通过激活p53和pRb抑制人骨肉瘤细胞系(U2OS)的增殖，也能在缺失p53和pRb活性的另一种骨肉瘤细胞系(Saos2)发挥抗增殖功效，表明p204的抗增殖活性并不完全依赖于p53及pRb[45]。不同的是，在Saos2细胞p204导致细胞周期G2/M转换障碍，但在U2OS细胞没有调节细胞周期的功能，而是通过上调pRb水平及其非磷酸化/低磷酸化的活性形式。但是，也有报道表明p204不能抑制Saos2细胞的增殖，而且在pRb失活的突变MEF细胞，p204的抗增殖活性散失[46]。200A结构域上仅有的LXCXE序列(Rb的特异性结合序列)突变的p204和野生型p204相比，其抗增殖活性似乎没有差异。p204通过结合到rRNA特异性转录因子UBF-1来抑制rRNA的合成，此机制是p204抗增殖及促分化活性的一部分[8]。UBF-1至少结合到p204的2个片段，即氨基端的200A和200B结构域。p204可抑制Ras活性，抑制Ras信号通路磷酸化，进一步抑制下游信号通路的激活(如Akt、p38MAPK)从而抑制细胞增殖[13]。p204基因及蛋白在大鼠血管及血管VSMC、VAF均存在基础表达且易被IFNα诱导表达增加[47]。本课题组在对大鼠VSMC的研究中发现，IFNα可通过上调p204表达抑制VSMC增殖，p53下游靶蛋白p21可能参与了p204对VSMC增殖的调控[48]。在大鼠主动脉成纤维细胞中，沉默p204表达可抑制细胞凋亡，促进其增殖与迁移，伴随着p53及p21蛋白表达量的下调[49]；过表达p204时，细胞中p204、p53及p21 mRNA和蛋白表达量增加，可抑制细胞的增殖与迁移，但不能促进细胞的凋亡[50]。

4展望

在IFI16调节细胞增殖过程中，IFI16能直接增加p21表达，也能通过p53协同增加p21表达，IFI16能结合到pRb并抑制其磷酸化从而降低E2F的表达，也能直接结合E2F家族转录因子抑制E2F转录，从而抑制细胞周期G1/S的转换。IFI16还通过抑制c-Myc表达及抑制c-Myc介导的hTERT表达，参与细胞生长的调控。同时IFI16能通过RAS/RAF/ERK信号通路调节细胞的凋亡。在天然免疫反应中，IFI16可做为DNA传感器，启动caspase-1依赖性的细胞死亡。p204的诱导表达是多种组织及细胞分化的关键步骤，包括骨骼肌肌管，工作心肌细胞，成骨细胞，软骨细胞及巨噬细胞。p204可能通过p53/p21/pRb信号通路、抑制rRNA的合成以及Ras信号通路调节细胞的增殖。IFI16和p204有抑制血管壁细胞增殖、迁移以及促进细胞凋亡的作用，但是IFI16和p204对血管壁细胞合成和分泌细胞外基质，及表型转化的影响，及其他机制还不明确，还有待进一步研究。随着这些研究的不断完善将为IFI16通过局部转染方式，在临床治疗过程中，应用于血管增殖性疾病的提供更多的理论依据。并且随着IFI16在天然免疫反应及自身免疫性疾病中不断深入了解，对了解天然免疫应答及自身免疫性疾病病理生理变化具有重要意义。

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(2016-04-01收稿，2016-04-26修回)

编辑： 吴昌学

*[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81260030)； 贵州省科学技术厅，贵州省人民医院科技联合基金项目[黔科合LH字(2015)7159号]

[中图分类号]R341.1

[文献标识码]A

[文章编号]1000-2707(2016)05-0497-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.05.001

**通信作者 E-mail:gzgywq@126.com

网络出版时间：2016-05-13网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160513.2038.022.html