中医药防治鼻咽癌放疗后黏膜反应的研究现状

2016-03-10艾茹玉周娟陈蓓谢波

广州中医药大学学报 2016年3期

关键词：辨证论治雾化吸入鼻咽癌

艾茹玉，周娟，陈蓓，谢波

（广州军区广州总医院肿瘤科，广东广州　510010）

中医药防治鼻咽癌放疗后黏膜反应的研究现状

艾茹玉，周娟，陈蓓，谢波

（广州军区广州总医院肿瘤科，广东广州510010）

摘要：综述了近5年来中医药防治鼻咽癌放射性黏膜炎的基础与临床研究进展。鼻咽癌患者行放疗后的中医证型以肺胃阴虚、阴血亏损、肾精亏损3型为主，基本治则以益气生津、养阴解毒、填精益肾为主。中医药治疗鼻咽癌放射性黏膜炎的方法有汤剂内服、中药雾化、中药鼻咽冲洗等。汤剂内服可减少放射性口腔黏膜反应，减轻疼痛，提高患者的生活质量；中药雾化可减少内服时由于口感差及患者处于化疗期所导致的恶心不适，给药方便，副作用小；中药鼻咽冲洗，能够明显减轻鼻咽黏膜反应、缩短住院时间、提高患者满意度。中药治疗可提高鼻咽癌患者的机体免疫功能，减轻放疗毒副作用。但中医药防治鼻咽癌放射后黏膜反应仍存在无优势方剂、给药方式未优化、作用机理不清楚等问题。今后可从以下几方面进一步研究：（1）在治疗期间结合放化疗，根据症候变化调整用药；（2）筛选合适的中药复方或成药，优化更佳的用药方式及用药时机；（3）从病理生理、细胞学或免疫学等角度探讨中药的作用机理，指导临床用药。

关键词：鼻咽癌；放射疗法；黏膜反应；辨证论治；雾化吸入；鼻咽冲洗；综述

鼻咽癌是我国沿海地区常见的恶性肿瘤之一，尤其好发于广东地区。鼻咽癌的解剖学特点、特殊的生物学行为及其对放射线的敏感性，决定了放射治疗是其主要的治疗手段。目前采用同步放化疗的综合治疗使得鼻咽癌的5年生存率可达到80%左右。口腔黏膜反应是鼻咽癌放化疗中最常见的并发症，分为急性反应与远期损害。急性反应主要表现为口腔黏膜充血，水肿糜烂，白膜形成，溃疡，疼痛，进食困难，可影响放疗的正常进行及治疗效果。远期损害指的是顽固性的口干，吞咽困难，张口受限等，严重降低了患者的生活质量。目前急性反应的主要治疗方法有抗感染、对症止痛、喷涂黏膜保护剂、生物制剂治疗等。上述方法在一定程度上可以缓解症状，但现代医学的处理效果尚不尽如人意，且现代医学疗法对长期的顽固性口干暂无有效缓解办法。中医药治疗重视整体调节，辨证论治，可取得较好效果。以下对鼻咽癌常见辨证分型及中医药对放疗后副反应的防治研究进展进行综述。

1　鼻咽癌放疗后的常见中医证型

1.1治疗方式与证型的相关性研究现有研究发现鼻咽癌接受不同的治疗以及在诊治的不同阶段表现为不同的中医证型。梁艳等［1］用聚类分析的方法分析了94例鼻咽癌患者，发现在放疗后的不同时间段内中医证型不同，其分布有统计学意义（P＜0.05）：肺胃阴虚证型主要集中在放疗后6～12个月者，脾胃虚弱证主要集中在放疗后5年以上者，肾阴虚证型主要集中在放疗后10年以上者。不同治疗方式（同期放化疗、诱导化疗+放疗、单纯放疗）对证型也有影响：同期放化疗中脾胃虚弱证多见，诱导化疗+放疗与单纯放疗中肺胃阴虚证较多见（P＜0.05）。这不仅为辨证诊断提供了依据，还对治疗有一定的指导意义：对于同期放化疗的患者，可根据患者情况酌加健脾益气之品。杨帆等［2］研究了放疗对证型变化的影响，发现放疗前痰湿证最高；放疗中热毒证最高；放疗后热毒证、肾虚证较高。李亚军等［3］的研究也证实不同治疗方式前后，其证型变化有规律性。陈孟溪等［4］探索放疗期间鼻咽癌的中医证型变化规律，结果显示：随着放疗剂量的增加，其证型由早期的痰浊内结、血瘀阻络证逐渐转变为津液耗伤证、热毒炽盛证，日久伤及气阴，故放疗结束时以气阴两虚证为多。

1.2中医证型与鼻咽癌预后因素的相关性鼻咽癌的预后与肿瘤TNM分期、EB病毒（EBV）DNA浓度及机体免疫力等相关，不同证型的患者，其分期、EBV-DNA浓度及T细胞亚群计数均有不同。

1.2.1鼻咽癌证型与TNM分期的关系TNM分期是影响鼻咽癌的预后因素，分期越晚预后越差。张红等［5］通过回顾性研究分析了放疗期间的辨证分型，发现火毒困结型组中Ⅰ期和Ⅱ期占65.63% （21/32），痰浊结聚型、气血凝结型、正虚毒滞型中Ⅲ、Ⅳ期占83.33%（10/12）、77.78%（14/18）、81.58%（31/38），与火毒困结型比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；痰浊结聚型中Ⅲ期占50.00% （9/18），与其他证型比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明鼻咽癌中医辨证分型与临床TNM分期的关系密切。从疾病演变来说，早期实证较多，正气未虚即预后较好。晚期虚实夹杂或正虚邪实，则预后较差。对于较晚期的证型，临床医生应给予足够的重视，积极调整辨证用药。

1.2.2鼻咽癌证型与EBV-DNA浓度的关系目前的研究显示EBV-DNA定量检测在鼻咽癌的诊断、评估及长期生存预后方面具有积极的意义。张蓓等［6］观察初诊鼻咽癌患者中医证型与临床分期及EBV-DNA浓度的相关性，结果显示：肺热型、痰凝型、血瘀型、血瘀痰凝型EBV-DNA浓度分别为27.07、52.63、48.57、54.83拷贝/mL（P=0.001）；肺热型的TNM分期较早，其EBV-DNA浓度在4型中最低；血瘀痰凝型均为Ⅲ、Ⅳ期患者，该型EBV-DNA浓度在4型中最高。提示中医证型与EBV-DNA浓度有一定的相关性。

1.2.3鼻咽癌证型与T细胞亚群的关系肿瘤患者外周血中T淋巴细胞亚群数值异常，其特征是患者体内CD3+细胞、CD4+细胞明显减少，而CD8+细胞明显增加，CD4+/CD8+比值显著降低，呈现一种免疫抑制的状态。李路路［7］探索鼻咽癌治疗前和放化疗过程中出现的4种证型（痰浊结聚型、气血凝结型、津液亏损型、脾胃气虚型）与T细胞亚群的相关性，结果发现治疗前痰浊凝聚型、气血凝结型在化疗后转变为脾胃气虚型，放疗后转变为津液亏损型。其CD4的表达水平和CD4/CD8均明显高于治疗前，而CD8表达水平则明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示CD4、CD8表达水平及CD4/CD8比值在鼻咽癌患者治疗前后不同中医证型中的变化较明显。江志超［8］认为中药复方益气解毒方的有效干预可以降低中晚期鼻咽癌患者免疫抑制细胞CD4+CD25+T调节细胞比例和活性，提高免疫效应细胞Th17比例和功能活性，有助于实现鼻咽癌肿瘤微环境中免疫耐受现象的逆转，进而增强鼻咽癌患者的抗肿瘤能力。提示不同证型的患者的机体免疫有所不同，根据证型辨证施治可能会提高机体免疫，从而增强机体抗肿瘤能力，提高疗效，减少副作用。

2　中药治疗对鼻咽癌放疗后黏膜反应的方式及其作用机制

2.1中药治疗对鼻咽癌放疗后黏膜反应的方式

2.1.1汤剂内服临床实践已证实中药可以有效缓解放疗过程中口咽黏膜损伤。王萍［9］观察沙参麦冬汤防治鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎的效果。结果显示治疗组出现放射性口腔黏膜炎时间晚于对照组，出现放射性口腔黏膜炎的平均时间分别为（18.3±5.1）d和（12.2±4.8）d（P＜0.05）；出现口腔黏膜Ⅲ、IV级损伤分别为4例和20例，治疗组口腔黏膜损伤程度也轻于对照组（P＜0.05）。童克家等［10］采用自拟口疳清热汤治疗鼻咽癌放疗后患者，当放射剂量超过30 Gy时，对照组出现4例Ⅲ级口腔黏膜反应，而治疗组在剂量超过40 Gy时才出现Ⅲ级反应，表明口疳清热汤可延缓Ⅲ-Ⅳ级口腔黏膜反应出现时间（P＜0.05）。而同等剂量照射时，治疗组反应程度也明显小于对照组。唐华英［11-12］、汪飞等［13］的滋阴清热中药和李轶群等［14］的养阴解毒汤均能有效防治急性放射性口咽炎，减少急性放射性皮肤损伤和咽干、张口受限的发生。以上研究结果提示中药汤剂内服能够减轻放射性口腔黏膜反应，减轻疼痛，提高患者的生活质量。

2.1.2中药雾化雾化给药途径是处理黏膜反应的主要方式之一，中药雾化吸入可减轻口咽疼痛，促进溃疡愈合。梁云燕［15］用养阴生津类中药超声雾化，治疗组有效率显著高于庆大霉素加地塞米松雾化吸入组（91.1%vs 71.1%，P＜0.05）。陈一飞［16］运用中医辨证分型治疗鼻咽癌放疗后口咽干燥也取得了良好的疗效，总有效率可达94.28%。中药超声雾化吸入，使药物直接作用于患处，促进黏膜修复，减轻疼痛。中药雾化可减少内服时由于口感差及患者处于化疗期所导致的恶心不适。给药方便，副作用小。

2.1.3鼻咽冲洗鼻咽癌放疗期间持续、有效的鼻腔冲洗可减轻鼻腔反应，进而预防放射性鼻窦炎、鼻腔粘连等并发症。常规应用的生理盐水不能完全清除粘附于鼻腔和鼻咽部的脓性分泌物和痂皮。单佩佩［17］采用中药鼻咽冲洗与生理盐水做对照，结果表明对鼻咽癌患者进行高精度放射线疗法（IMRT）后实施中药鼻咽冲洗，能够明显减轻鼻咽黏膜反应、缩短住院时间、提高患者满意度。中药鼻腔冲洗的前景广阔，但确切疗效还需要大样本、随机、对照、双盲试验来证明。

2.2中药降低黏膜反应的机理研究由于放射治疗过程不可避免地会损伤到腮腺与颌下腺组织，引起唾液腺分泌功能减退，口干是其主要临床症状。目前除提高放疗技术减少唾液腺体照射外，尚无明确有效的保护措施。中医学认为放射线为火热邪毒，耗津伤阴，津液亏损，会引起口干、鼻咽部干燥、咽喉疼痛、口腔溃烂、口腔黏膜炎症等。中医辨证治疗可有效缓解鼻咽癌患者放疗后出现的咽干咽痛等不适。中药可改善放射性黏膜炎的口干等症状，其机制可能是对唾液腺功能的改善。王晓萍等［18］通过唾液动静态流率测定，99TcmO4-同位素检测及泌锝率（ER）比较放疗前后实验组和对照组的唾液腺功能，观察黄连生地方治疗放射性口腔干燥症的疗效。结果显示中药放疗组口干症状在放疗后不同时段均较单放疗组减轻；中药放疗组在放疗结束时和结束4周的ER值明显高于单独放疗组，差异均有统计学意义。认为此方对防治放射性唾液腺损伤疗效显著。

3　结语

中医学认为放射线为火热邪毒。放射线作用于人体后，可致热毒炽盛，耗气伤精；精血同源，从而引起气血不足，经脉痹阻，肌肤筋骨失濡，表现为口干、吞咽困难、张口受限等。又因热毒耗津伤阴，津液亏损，也会引起口干、鼻咽部干燥、咽喉疼痛、口腔溃烂、口腔黏膜炎等。中医辨证治疗，溯本求源，鼻咽癌行放疗后由于全身和局部状况都较前发生了变化，以肺胃阴虚、阴血亏损、肾精亏损3种证型为主，故基本治则以益气生津、养阴解毒、填精益肾为主。

中医药可提高鼻咽癌患者机体免疫功能，减轻放疗毒性反应，中药治疗放射性口腔炎，局部超声雾化吸入使药物直接持续作用于患处，达到直接高效促进黏膜修复的治疗作用。复方口服中药汤剂对因治疗，扶正祛邪可调节机体阴阳失衡状态，促进口腔溃疡愈合，从而能有效治疗鼻咽癌患者放疗后出现的咽干等不适症状。

目前市场上抗肿瘤中药的注射剂及口服药的应用相对较多，对于放疗后黏膜副反应的中医治疗还大多局限于自制中药汤剂。与西医常规处理手段相比，中药在降低口腔黏膜炎发生率、缓解症状等方面确有一定的优势，结合中医思想辨证论治也更加有利于提高疗效。但中医药防治鼻咽癌放射后黏膜反应仍存在不少问题：（1）药物种类众多，但疗效不够确切，无优势方剂突出；（2）鼻咽癌患者放疗过程中进食较差，如何与放化疗相配合应用中药，以及采取内服、含漱及雾化何种用药方式更方便、有效，尚需进一步探讨；（3）中药减轻放射性黏膜反应作用机理尚不清楚。针对以上问题，可以从以下几方面进一步研究：（1）在治疗期间根据症候变化调整用药，结合放化疗，更好地发挥中药的辅助作用；（2）探索更合适的中药复方或成药，选择更佳的用药方式及用药时机；（3）从病理生理、细胞学或免疫学角度，如观察T细胞亚群及炎症因子等的变化来研究中药的作用机理，指导临床用药，使中药更好地应用于临床。

参考文献：

［1］梁艳，陈文勇，刘文婷，等.鼻咽癌放疗后患者中医证型研究［J］.中医杂志，2010，51（11）：1018.

［2］杨帆，莫凯岚，陈扬声.鼻咽癌放疗前后中医证型分布及其演变规律的研究［J］.广东药学院学报，2014（2）：238.

［3］李亚军，邹彦，阮培刚，等.鼻咽癌放、化疗前及放、化疗过程中证型的分布特点及动态演变规律的研究［J］.中国医学创新，2013（18）：5.

［4］陈孟溪，张红，陈州华，等.鼻咽癌放疗期间辨证分型的病历回顾性研究［J］.中医药导报，2009（10）：4.

［5］张红，曾师.鼻咽癌初诊患者的中医辨证分型与TNM分期相关性的临床观察［J］.中医药导报，2011（7）：16.

［6］张蓓，汪桃，黄圆圆.初诊鼻咽癌中医证型与临床分期及EBV-DNA相关性研究［J］.中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志，2011，19（6）：404.

［7］李路路.鼻咽癌的中医证型与T细胞亚群的相关性研究［D］.泸州：泸州医学院，2010.

［8］江志超.CD4+CD25+T调节细胞在中晚期鼻咽癌微环境免疫耐受的病理意义及益气解毒方的逆转效应［D］.长沙：湖南中医药大学，2013.

［9］王萍.沙参麦冬汤加减防治鼻咽癌急性放射性口腔炎临床观察［J］.湖北中医杂志，2011（9）：14.

［10］童克家，王存吉.口疳清热汤治疗鼻咽癌放疗口咽黏膜毒副反应33例［J］.中医药导报，2011（5）：30.

［11］唐华英，黄迎春，陆秋云.滋阴清热中药防治5-氟尿嘧啶致鼻咽癌急性放射性口咽炎的疗效［J］.华夏医学，2012（3）：326.