阿片类药物诱导痛觉过敏及阿片受体拮抗剂应用的研究进展

刘艳丽 张二飞 张俊英 胡 彬

(1 陕西省延安大学附属医院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 贵州省六盘水师范学校，六盘水市 553004)

综 述

阿片类药物诱导痛觉过敏及阿片受体拮抗剂应用的研究进展

刘艳丽1张二飞1张俊英2胡 彬1

(1 陕西省延安大学附属医院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 贵州省六盘水师范学校，六盘水市 553004)

阿片类药物是围术期及术后镇痛的基石，但其诱发痛觉过敏的机制尚未明确，研究热点主要集中在中枢谷氨酸能系统活性增强、阿片受体功能改变、外周受体的作用、内源性神经肽的作用等方面。目前多采用N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂治疗阿片类药物诱发的痛觉过敏(OIH)，而对阿片受体拮抗剂防治OIH临床的研究相对较少。本文对OIH的作用机制、阿片受体拮抗剂防治OIH的可能机制及临床应用作一综述。

阿片受体拮抗剂；痛觉过敏；诱导； 综述

阿片类药物是一类具有异质性的化合物，主要与阿片受体结合产生镇痛作用。虽然其具有恶心、便秘、瘙痒、成瘾性甚至呼吸抑制等副作用，但其在疼痛治疗方面亦有积极、独特的作用，目前尚无其他药品可以替代。而最新研究发现，围术期应用阿片类药物可引起机体对正常痛刺激的反应性增高，导致阿片类药物镇痛效应的敏感性降低，出现反常性疼痛，即阿片类药物诱发的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)[1-3]，这使阿片类药物在临床镇痛中的应用面临挑战。研究发现阿片受体拮抗剂除了用于拮抗阿片药物过量、术后催醒、酒精等药物中毒及保护中枢神经细胞等传统治疗外[4]，还可用于防治OIH。本文主要阐述OIH的发生机制、阿片受体拮抗剂防治OIH的可能机制及临床应用的研究进展，为临床有效防治OIH提供参考和依据。

1 OIH的发生及其机制

早在19世纪70年代阿片类药物即被发现可在治疗疼痛时激活人体内的促伤害机制，引起痛觉敏感性增加，或使现有疼痛加重，当其剂量增大时可导致疼痛程度或者分布范围的逐步升级扩大即诊断为OIH[5]。

1.1 阿片受体与OIH 阿片受体是属于具有7跨膜螺旋片段的G蛋白耦联受体，具有双向作用模式。中枢神经系统主要存在抑制性Gi/Go蛋白及兴奋性Gs蛋白，阿片类药物通过激活Gi蛋白，抑制腺苷酸环化酶，减少环磷酸腺苷，使Ca2+内流关闭，抑制递质释放，激活钾通道，可使K+外流，减少神经元的反应性，导致细胞兴奋性下降，伤害性刺激信号传递受到影响，从而阻滞外周伤害性信号的传递，产生镇痛作用。如果与Gs受体结合，可使K+内流，细胞兴奋性增高，则会产生痛觉敏化[6]。

阿片类药物主要通过阿片受体μ受体发挥镇痛作用，同时可产生促伤害效应。其中，μ受体激动剂导致的神经元可塑性改变与痛觉过敏的形成有关[7]。此外，研究结果显示急慢性疼痛模型的μ受体可塑性下调[8]。Cabaero等[9]报告OIH的发生可能与大鼠背根神经节阿片受体下调有关。

1.2 阿片受体拮抗剂与OIH 阿片受体拮抗剂通过阻断和逆转阿片受体的作用，从而产生拮抗效应，但其本身对阿片受体无激动效应。其主要用于逆转阿片药物导致的呼吸抑制，麻醉催醒，抗昏迷、休克，急性乙醇、吗啡等中毒，吸毒患者的戒断治疗及戒断后预防复吸、心力衰竭、保护中枢神经细胞等的治疗[10]。通常受体拮抗剂和激动剂联用会导致药物疗效下降，但有研究[11]利用药代动力学和药理学的特点，使其产生与理论推断相反的作用。这也解释了阿片受体的双向作用模式。大剂量的阿片受体拮抗剂能把阿片类药物从Gi/Go蛋白偶联的受体中置换出来，发挥其拮抗作用；而低剂量的拮抗剂则只能将阿片类药物从Gs偶联的受体中置换出来，增强阿片类的镇痛作用。Lee等[12]于2000年证实阿片受体拮抗剂纳曲酮可使μ受体密度增加60%～70%，吗啡镇痛效能增加120%。这表明小剂量阿片受体拮抗剂能上调阿片受体密度。离体和在体试验均证实小剂量的阿片受体拮抗剂不仅能够增强阿片类药物的镇痛作用，而且能在一定程度上减轻其不良反应，如恶心、呕吐、便秘等[13]。

1.3 OIH 的机制 OIH的发生、影响因素及潜在机制目前尚不明确[6，14]。研究显示其与谷氨酸能受体活性增强、一氧化氮、神经免疫系统、去甲肾上腺素能受体、外周受体以及内源性神经肽的作用等有关。当前的研究热点主要集中在中枢神经系统的伤害性感受传递和调制系统[15]，其中，中枢谷氨酰能系统的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体活化是最近研究的主流[16]。

1.3.1 神经可塑性的改变：谷氨酸能使兴奋性神经递质受体活性增强[17]。阿片类药物促进NMDA受体激活，使谷氨酸能转运功能下降，通过反馈作用进一步开放NMDA受体，促进伤害性信号的传递。已有基础研究实验证实脊髓NMDA受体系统活化参与OIH的发生[18-19]。但非NMDA受体对术后痛觉过敏的发生起重要作用，可能是由于术后疼痛的机制不同于神经病理性疼痛[20]。

1.3.2 抑制性神经递质受体系统功能降低：阿片类药物的重复给药，使以γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能为主的抑制性神经递质受体明显减少，使抑制性功能降低[21]。决定GABA能抑制性神经细胞功能的主要蛋白钾氯共转运体和碳酸酐酶在痛觉过敏的发生起了重要作用。

1.3.3 内源性抗阿片肽的产生：长期应用吗啡时能促进机体强啡肽、胆囊收缩素、降钙素基因相关肽、P 物质等内源性抗阿片肽增多[22-23]。

1.3.4 其他：一氧化氮、神经免疫系统、RVM区域内的去甲肾上腺素能受体均与OIH形成机制有关。

随着临床研究的深入，以上机制有时亦不能完全解释OIH的发生[24]。Simonnet等[25]认为中枢神经系统促伤害感受系统活性和抗伤害感受系统活性失衡导致了痛觉过敏。阿片系统活化后可抑制伤害信息上传和活化下行疼痛调制，发挥镇痛作用。阿片系统本身是否发生可塑性变化并参与阿片诱导的痛觉过敏的发生越来越引起人们关注。

2 阿片受体拮抗剂防治OIH的可能机制

2.1 影响阿片肽的释放 小剂量阿片受体拮抗剂通过阻断突触前阿片肽的自身负反馈通路，抑制钙通道，促进钾通道开放，导致细胞膜超极化，促进阿片肽的释放或把阿片肽从与镇痛无关的位点置换出来，而不影响镇痛作用；而大剂量阿片受体拮抗剂则起相反作用[26-27]。

2.2 μ受体的双向作用模式 阿片受体激动剂与阿片受体结合具有双向作用模式[6]，兴奋性模式产生痛觉过敏，抑制性模式产生镇痛作用。阿片受体激活时与抑制性G蛋白(Gi/Go)结合，钾离子外流，导致细胞膜超极化，抑制伤害性信号传递。但μ受体与兴奋性G 蛋白(Gs)结合，细胞膜去极化，可促进伤害性信号的传递。伤害性信号的传递间接促进了NMDA受体的开放，也可以通过促进蛋白激酶C 的转位活化以及一氧化氮合成增加来开放NMDA受体，形成正反馈，导致痛觉过敏发生[28]。有学者发现，极低剂量阿片类药物通过促进μ受体兴奋性改变导致OIH，反复给予PKCr基因敲除小鼠芬太尼镇痛，其作用增强，痛觉过敏被明显抑制[29]。兴奋性阿片受体对极低剂量阿片受体拮抗剂更敏感，故极低剂量阿片受体拮抗剂可抑制痛觉过敏。

2.4 阻断钙通道的开放 Crain等[34]指出超低剂量阿片类药物与兴奋性G蛋白耦联的受体相结合，激活腺苷酸环化酶和兴奋性第二信使系统(蛋白激酶A)，增加钙离子通道的转导。低剂量的阿片受体拮抗剂纳洛酮增强氯胺酮镇痛效应的作用则可能是通过影响钙离子和钙通道而实现的。痛觉转导通路是一个复杂的过程，涉及多系统、多通路、多位点、多因子，NMDA受体、一氧化氮、蛋白激酶系统、环鸟苷酸信号转导通路、一氧化氮合酶及GABA受体等也可能参与这一机制。

3 阿片受体拮抗剂在OIH防治的临床应用

关于OIH的防治研究主要是围绕NMDA受体阻滞剂展开，而其作用机制已被广泛认可[6]。谷氨酸受体的敏感性和μ阿片受体反应性的明显减弱均可导致神经可塑性的改变，阻断谷氨酸受体并不会引起μ阿片受体阳性神经元数量的改变，故利用NMDA受体阻滞剂来治疗OIH仅可以短时间内改善痛觉过敏，长期效果并未确定。NMDA受体在人体内广泛表达，生理功能多样，其阻滞剂的应用必将干扰机体多种正常生理功能[35]。因此，阿片受体拮抗剂在防治OIH中优势显现。

不少学者对小剂量阿片类受体拮抗剂纳洛酮是否拮抗吗啡或瑞芬太尼的镇痛效果展开研究。武林鑫等[36]报告，术中静脉输注超低剂量纳洛酮可减轻大剂量瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏。王光妍[37]提出硬膜外应用5 μg/ml的纳洛酮不但可减轻阿片类药物的副作用，还可增强舒芬太尼的镇痛效能。国外一项临床研究证实小剂量吗啡联合极低剂量纳洛酮能显著增强并延长吗啡的术后镇痛效应[33]。Maxwell等[38]观察了46例全麻手术患者术后采用吗啡经静脉自控镇痛情况，实验组20例同时以小剂量纳洛酮0.25 μg/(kg·h)持续泵注，而对照组26例则以盐水持续泵注，结果发现实验组在降低吗啡产生的副作用同时，并不影响吗啡的镇痛效果，也不增加吗啡的镇痛用量。Gan等[39]的研究结果表明，静脉使用0.25 μg/(kg·h)剂量的纳洛酮可减少吗啡用量，而1.0 μg/(kg·h)剂量的纳洛酮则会增加吗啡用量。可见，小剂量阿片类受体拮抗剂纳洛酮并不拮抗甚至可增加吗啡和瑞芬太尼的镇痛效果。

综上所述，OIH使阿片类药物的镇痛效果减弱，引起患者反常疼痛，甚至导致术后慢性疼痛[40]，这一问题亟须解决。虽然阿片受体拮抗剂在OIH的防治中疗效确切，但其临床使用时的具体剂量或者与阿片类药物联用时的最佳比例尚不明确，仍需要进一步的研究，甚至有学者对OIH的存在提出质疑[41]。因此对于OIH仍需深入研究和探讨，以便为患者术后疼痛及阿片类药物诱导的痛觉过敏提供更好的防治办法，使阿片类药物更好地应用于疼痛的治疗。

[1] Benyamin R,Trescot AM,Datta S,et al.Opioid complications and side effects[J].Pain Physician,2008,11(2 Suppl):S105-S120.

[2] Chapman CR,Lipschitz DL,Angst MS,et al.Opioid pharmacotherapy for chronic non-cancer pain in the United States:a research guideline for developing an evidence-base[J].J Pain,2010,11(9):807-829.

[3] Manchikanti L,Vallejo R,Manchikanti KN,et al.Effectiveness of long-term opioid therapy for chronic non-cancer pain[J].Pain Physician,2011,14(2):E133-E156.

[4] 李雪丽.盐酸纳洛酮的药理学及临床应用的效果分析[J].中国医药指南,2014,12(27):376-377.

[5] Lee M,Silverman SM,Hansen H,et al.A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia[J].Pain Physician,2011,14(2):145-161.

[6] 伊首璞,陈忠明,张继虹,等.阿片类受体亚型间相互作用研究进展[J].中国药理学通报,2012,28(11):1 493-1 496.

[7] Aguado D,Abreu M,Benito J,et al.Effects of naloxone on opioid-induced hyperalgesia and tolerance to remifentanil under sevoflurane anesthesia in rats[J].Anesthesiology,2013,118(5):1 160-1 169.

[8] Yamamoto J,Kawamata T,Niiyama Y,et al.Down-regulation of mu opioid receptor expression within distinct subpopulations of dorsal root ganglion neurons in a murine model of bone cancer pain[J].Neuroscience,2008,151(3):843-853.

[10]徐凌涛,吴锦屏.盐酸纳美芬的临床应用[J].云南医药,2011,32(2):259-261.

[11] Hoskin PJ,Hanks GW.Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states[J].Drugs,1991,41(3):326-344.

[12]Lee SC,Yoburn BC.The effect of nimodipine on opioid antagonist-induced upregulation and supersensitivity[J].Pharmacol Biochem Behav,2000,66(2):347-351.

[13]何 珂,刘 毅,么继钢.小剂量纳洛酮对瑞芬太尼镇痛效应的影响[J].徐州医学院学报,2008,28(10):667-668.

[14]Yi P,Pryzbylkowski P.Opioid Induced Hyperalgesia[J].Pain Med,2015,16(Suppl 1):S32-S36.

[15]Mercadante S,Gebbia V,David F,et al.Tools for identifying cancer pain of predominantly neuropathic origin and opioid responsiveness in cancer patients[J].J Pain,2009,10(6):594-600.

[16]Gu X,Wu X,Liu Y,et al.Tyrosine phosphorylation of the N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit in spinal cord contributes to remifentanil-induced postoperative hyperalgesia:the preventive effect of ketamine[J].Mol Pain,2009,5:76.

[17]王小慧,王 俊.阿片类药物诱导痛觉过敏的研究进展[J]实用药物与临床,2011,14(5):419-423.

[18]Liu Y,Zheng Y,Gu X,et al.The efficacy of NMDA receptor antagonists for preventing remifentanil-induced increase in postoperative pain and analgesic requirement:a meta-analysis[J].Minerva Anestesiol,2012,78(6):653-667.

[19]Jiang M,Zhang W,Ma Z,et al.Antinociception and prevention of hyperalgesia by intrathecal administration of Ro 25-6981,a highly selective antagonist of the 2B subunit of N-methyl-D-aspartate receptor[J].Pharmacol Biochem Behav,2013,112:56-63.

[20]张晓琴,彭章龙,于布为.Non-NMDA受体在术后痛觉过敏中作用的研究进展[C]//2008年第七次华东六省一市麻醉学学术会议暨浙江省麻醉学术年会论文汇编:上册.杭州:2008:256-260.

[21]Kouvaras E,Asprodini EK,Asouchidou I,et al.Fentanyl treatment reduces GABAergic inhibition in the CA1 area of the hippocampus 24 h after acute exposure to the drug[J].Neuropharmacology,2008,55(7):1 172-1 182.

[22]Campillo A,González-Cuello A,Cabaero D,et al.Increased spinal dynorphin levels and phospho-extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 and c-Fos immunoreactivity after surgery under remifentanil anesthesia in mice[J].Mol Pharmacol,2010,77(2):185-194.

[23]King T,Gardell LR,Wang R,et al.Role of NK-1 neurotransmission in opioid-induced hyperalgesia[J].Pain,2005,116(3):276-288.

[24]Engelhardt T,Zaarour C,Naser B,et al.Intraoperative low-dose ketamine does not prevent a remifentanil-induced increase in morphine requirement after pediatric scoliosis surgery[J].Anesth Analg,2008,107(4):1 170-1 175.

[25]Simonnet G,Rivat C.Opioid-induced hyperalgesia:abnormal or normal pain?[J].Neuroreport,2003,14(1):1-7.

[26]Gullapalli S,Ramarao P.Regulation of dihydropyridine-sensitive Ca2+channels during naloxone-induced opioid supersensitivity in rats[J].Eur J Pharmacol,2002,451(3):271-277.

[27]姚 鹏,邢 准,孟凌新.不同剂量纳洛酮对吗啡术后镇痛病人血浆阿片样物质的影响[J].中国医科大学学报,2006,35(6):642-644.

[28]Dirks J,Møiniche S,Hilsted KL,et al.Mechanisms of postoperative pain:clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization[J].Anesthesiology,2002,97(6):1 591-1 596.

[29]Salpeter SR,Buckley JS,Bruera E.The use of very-low-dose methadone for palliative pain control and the prevention of opioid hyperalgesia[J].J Palliat Med,2013,16(6):616-622.

[30]孔明健,石林玉,周 瑜,等.瑞芬太尼痛觉过敏小鼠中脑导水管周围灰质Mu阿片受体和神经元限制性沉默因子表达水平的变化[J].中南大学学报:医学版,2014,39(9):901-906.

[31]苑 方,王海云,于泳浩,等.瑞芬太尼痛觉过敏大鼠Delta阿片受体mRNA的表达水平[J].中国中西医结合外科杂志,2014,20(5):507-510.

[32]Zhao M,Joo DT.Enhancement of spinal N-methyl-D-aspartate receptor function by remifentanil action at delta-opioid receptors as a mechanism for acute opioid-induced hyperalgesia or tolerance[J].Anesthesiology,2008,109(2):308-317.

[33]Zhang X,Bao L,Guan JS.Role of delivery and trafficking of delta-opioid peptide receptors in opioid analgesia and tolerance[J].Trends Pharmacol Sci,2006,27(6):324-329.

[34]Crain SM,Shen KF.Antagonists of excitatory opioid receptor functions enhance morphine′s analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability[J].Pain,2000,84(2-3):121-131.

[35]Connolly MJ,Aaronson PI.Cell redox state and hypoxic pulmonary vasoconstriction:recent evidence and possible mechanisms[J].Respir Physiol Neurobiol,2010,174(3):165-174.

[36]武林鑫,段晓芸,周 芹,等.超低剂量纳洛酮对大剂量瑞芬太尼诱发病人术后痛觉过敏的影响[J].中华麻醉学杂志,2013,33(2):145-147.

[37]王光妍.不同剂量纳洛酮对术后舒芬太尼镇痛的影响[J].中国临床医学,2014,21(2):167-169.

[38]Maxwell LG,Kaufmann SC,Bitzer S,et al.The effects of a small-dose naloxone infusion on opioid-induced side effects and analgesia in children and adolescents treated with intravenous patient-controlled analgesia: a double-blind,prospective,randomized,controlled study[J].Anesth Analg,2005,100(4):953-958.

[39]Gan TJ,Ginsberg B,Glass PS,et al.Opioid-sparing effects of a low-dose infusion of naloxone in patient-administered morphine sulfate[J].Anesthesiology,1997,87(5):1 075-1 081.

[40]Silverman SM.Opioid induced hyperalgesia:clinical implications for the pain practitioner[J].Pain Physician,2009,12(3):679-684.

[41]Eisenberg E,Suzan E,Pud D.Opioid-induced hyperalgesia(OIH):a real clinical problem or just an experimental phenomenon?[J].J Pain Symptom Manage,2015,49(3):632-636.

刘艳丽(1988～)，女，在读硕士研究生，研究方向：临床麻醉学。

胡彬(1961～)，男，本科，主任医师，研究方向：临床麻醉学，E-mail：13227913669@126.com。

R 971

A

0253-4304(2016)03-0402-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.30

2015-11-24

2016-02-23)