维生素D缺乏和DNA甲基化在年龄相关性黄斑变性中的研究现状

张 博，白 洁，董 丽，刘 平，郑 轶



·文献综述·

维生素D缺乏和DNA甲基化在年龄相关性黄斑变性中的研究现状

张 博，白 洁，董 丽，刘 平，郑 轶

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是世界范围内中老年人视力丧失的主要疾病之一，是多病因多因素多机制介导的慢性退行性眼科疾病。AMD确切发病机制仍不明确，众多研究发现年龄、遗传、营养失衡、表观遗传学、氧化应激、补体激活和炎症反应等多种因素参与其发病。 近年来研究发现机体维生素D水平和DNA甲基化与AMD发病有一定关系。 以下将维生素D缺乏和DNA甲基化在AMD发病机制的作用进行简要综述。

年龄相关性黄斑变性； 维生素D缺乏； DNA甲基化

引用：张博，白洁，董丽，等.维生素D缺乏和DNA甲基化在年龄相关性黄斑变性中的研究现状.国际眼科杂志2016;16(12):2225-2228

0引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)，为黄斑区结构退行性改变，分为干性和湿性。世界60岁以上老年人中就有10%的人深受AMD损害视力的影响，约有2%～4%的65岁以上老年人患有晚期AMD，80岁以上比例上升到约10%～12%。大约1%～3%的60岁以上老年人患有新生血管性AMD，同时干性AMD所占比例是1%～2%[1-2]。现国际公认年龄、吸烟、饮食、体重指数、高血压、黄斑长期慢性光损伤等是AMD致病高危因素。目前关于AMD发病发展的具体病因机制仍不确切，但是营养失衡方面的维生素D缺乏和相关基因的DNA甲基化在AMD发病机制的作用日益受到重视。

1维生素D

1.1维生素D概述 维生素D(VitD)是一种脂溶性维生素，也是一种类固醇衍生物，主要包括维生素D2和维生素D3。维生素D主要由人体皮肤内的7-脱氢胆固醇在特定波长紫外线(290～315nm)作用下合成，亦可由鱼、蛋黄、菌菇类等食物中摄取。维生素D在人体内需要经过两次羟基化形成活性代谢物，第一次在肝脏25-羟化酶作用下生成25-羟维生素D[25(OH)D]，第二次在肾脏1-a羟化酶作用生成1,25二羟维生素D[1,25(OH)2D]，即活性维生素D(或称激素D)。25(OH)D是维生素D在人体内的主要储存方式，体现机体内维生素D水平的较好血清学指标，1,25(OH)2D与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合，发挥广泛并多重的生物学效应。

1.2维生素D具备的生理功能

1.2.1维生素D具有抗炎的特性 活性维生素D能够抑制辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的增生， 同时减少炎性因子IL-2、IL-6、IL-8、IL-12的产生[3-7]。有动物实验研究发现将老年小鼠给予6wk维生素D补充后，衰老过程明显减缓， 且老年小鼠视网膜炎症反应水平降低，淀粉样β蛋白聚积减少，视功能有一定程度的改善[6]。同样Tang等[8]证实维生素D3可以通过抑制辅助性T 细胞17(T helper cell 17, Th17)免疫应答来阻止实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠的抗视网膜免疫反应。

1.2.2维生素D具有抗新生血管特性 Albert等[9]应用氧诱导的缺血性视网膜病变小鼠来评估维生素D3抗新生血管生成作用，实验发现与对照组比，给予维生素D3喂养组小鼠的视网膜新生血管显著减少，抑制效应呈剂量依赖性。 这提示维生素D3是有效的新生血管抑制剂。 而湿性AMD晚期特征之一就是视网膜下或者脉络膜新生血管生成。 VitD可以预防晚期湿性AMD，因为活性维生素D可以抑制能表达VDR的血管内皮细胞大量增殖[10]，同时减少缺氧诱导因子1(HIF-1)表达，而HIF-1 能够诱导血管内皮生长因子(VEGF)的释放[9,11]。 VEGF的释放最终导致新生血管的生成。

1.2.3维生素D具有抗氧化应激特性 视网膜是机体内需氧量较高的组织，易受氧化损伤。 随着年龄增长，RPE细胞内存积大量脂褐素，其与氧发生反应产生超氧负离子等物质。 维生素D[12]可以通过抑制超氧阴离子自由基产生和诱导NO产生，来维持线粒体功能和细胞活力，使细胞免受氧化应激损害。 活性维生素D在体外可通过诱导葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)转录，提高G6PD酶活性和谷胱甘肽含量来清除细胞中的活性氧[13]。 在氧化应激中, G6PD会被激活并催化生成NADPH, 以保持细胞内氧化还原平衡， 保护细胞免受氧化应激的损害。

1.3维生素D缺乏与AMD “国际骨质疏松基金会”认为，25(OH)D≥30ng/mL为充足； 20～29ng/mL为不足；<20ng/mL为维生素D缺乏。 全球大约10亿人存在维生素D不足水平现象， 且我国人群维生素D不足或缺乏现象也较为广泛[14]。 VitD缺乏与一些系统性疾病有一定的相关性，如多发性硬化症、肺结核[3、15]、糖尿病[16]、心脑血管疾病[17]等。 Millen等[18]针对参与年龄相关性眼病的类胡萝卜素研究(Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study，CAREDS)的913名绝经期妇女检测血清VitD含量，发现维生素D缺乏组AMD患病率较高。美国一项关于AMD环境风险因素的病例对照研究，发现同卵双胞胎中处于早期AMD的有较高VitD摄入量[19]。 Itty等[20]针对216名非新生血管型AMD，146名湿性AMD以及100名健康人进行采血调查， 发现新生血管性AMD患者组25(OH)D水平最低， 且患有VitD不足及缺乏相对更多。 Annweiler等[21]应用系统回顾和Meta分析方式探讨两者之间关系,发现高浓度25(OH)D可预防AMD发病发展，且当25(OH)D浓度低于50nmol/L时，血清VitD浓度与晚期AMD密切相关，其OR值为2.18(95%CI:1.34～3.56)。Kim等[22]对17045名韩国40岁以上人进行横断面研究，结果显示血清高浓度25羟维生素D与晚期AMD发病呈负关联(OR：0.32;95%CI：0.12～0.81;P=0.018)，但与早期AMD患者及女性晚期AMD患者联系不大。然而最近一些报道[23-24]却否定AMD发病风险与25(OH)D浓度的相关性，原因可能在于样本人群差异，实验设计不同，这说明未来需要更多研究，特别是纵向研究，来探讨AMD与维生素D之间的相关性。

2维生素D与DNA甲基化

维生素D内分泌系统和表观遗传改变之间存在相互作用的现象，特别是DNA甲基化。一方面，表观遗传调控在维生素D受体表达中起着关键作用，而这机制的失调会导致机体病理改变。另一方面VitD参与表观遗传调节过程。 活性维生素D具有抑制肿瘤细胞增生的功能。 而25-羟维生素D3-24-羟基化酶(CYP24A1)是使活性维生素D分解的关键酶。 Ramnath等[25]在肺腺癌细胞发现启动子甲基化状态与CYP24A1表达呈负相关，CYP24A1启动子高甲基化引起的转录沉默有利于活性维生素D抗肿瘤细胞增殖的作用。而CYP24A1启动子低甲基化会导致活性维生素D功能失效。在一项针对美国非裔人群的横断面和介入调查结果发现，VitD缺乏与非裔美国人全基因低甲基化有关[26]。 同样一项关于美国非裔青少年研究发现，严重的 VitD缺乏与白细胞DNA 甲基化改变密切相关[27]。这是因为维生素D 调节元件可以直接与DNA 甲基化转移酶I 和3b 结合，进而改变DNA 甲基化状态[28]。怀孕期间母体VitD缺乏会导致子代kba基因甲基化状态改变，Ikba蛋白表达降低，导致机体存在持续炎症反应，最终子代呈现胰岛素抵抗征象[29]。这说明母体怀孕期间的VitD缺乏可导致子代基因甲基化改变。然而最近一些报道[30-31]却否定维生素D与DNA甲基化的相关性，原因可能在于样本人群差异，这说明未来需要更多研究。

3 DNA甲基化

3.1 DNA甲基化概述 表观遗传学是指探究在基因组DNA序列不发生改变的条件下，环境改变导致可遗传的表型发生变化为内容的遗传学研究新领域。 近年研究发现表观遗传机制可能在许多复杂的眼部疾病，如角膜炎、弱视、近视、白内障、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性、脉络膜黑色素瘤、视网膜母细胞瘤以及年龄相关性黄斑变性(AMD)中发挥致病作用[32]。 DNA甲基化是表观遗传调控的主要方式，指在DNA甲基化转移酶的催化下，在CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共价键上结合一个甲基基团，形成5-甲基胞嘧啶。哺乳类动物视网膜存在3种DNA甲基转移酶，其中人的视网膜RPE细胞表达DMNT1。 DNA甲基化一般与基因沉默相关，而去甲基化可以诱导基因激活[33]。

3.2 DNA甲基化与AMD 已有许多研究证实DNA 甲基化参与衰老、氧化应激、炎症等复杂的生命过程。 DNA甲基化是一种参与调节基因转录与细胞分化的表观遗传机制[34-35]。 组织的甲基化状态在疾病发病中处于重要地位。 全血DNA甲基化水平改变与基因转录活性及基因组不稳定性增加有关， 这可能是诱发多种疾病(包括单基因和复杂型多因素疾病如某些类型肿瘤)发病的多个条件中起重要作用的一个环节[36-37]。虽然遗传易感性在AMD发病发展起到一定程度的决定作用，但是Hutchinson等[38]对同卵双胞胎的AMD相关风险基因型与表型进行分析后发现， AMD的发病发展乃至最后的转归受表观遗传调控影响更大， 这提示表观遗传学在AMD诸多发病机制占有一定的地位。 然而DNA甲基化如何引起AMD发病的机制仍在研究中。

3.2.1 DNA甲基化与线粒体DNA 基因甲基化状态和线粒体是相互关联的。DNA甲基化与线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)缺失或损伤可以引起表观遗传学改变。Xie等[39]发现mtDNA 含量减少可以诱导基因甲基化，数目恢复后则甲基化水平下降。 当mtDNA发生变异时，细胞核DNA(nuclear DNA, nDNA)甲基化状态受到一定程度影响。Atilano等[40]选取两类人RPE细胞株(这些细胞株nDNA一致，但mtDNA为H单倍群或J单倍群)，比较分析这些细胞株总体甲基化水平差异和AMD相关4个风险基因(CFH、EFPMP1、VEGFA和NFKB2)表达水平。 结果发现J单倍群细胞株总体甲基化程度更高，且与未经治疗的H单倍群细胞株相比，未经处理的J单倍群的4个基因表达水平较低，但当经甲基转移酶抑制剂治疗后，两细胞株的4个基因表达水平却相近。

mtDNA参与了AMD的发病过程。 RPE 细胞和感光细胞富含线粒体，其mtDNA的改变可以导致氧自由基增多，加重RPE及感光细胞损伤，最终导致AMD的发生。 mtDNA可诱导ARPE-19细胞产生炎性因子IL-6和IL-8，其与AMD的发生和发展密切相关[41]。

3.2.2 DNA甲基化与GSTM1 和GSTM5 国内外众多实验研究证实氧化应激[42]在AMD发病发展起重要作用， 且该机制也发现受到表观遗传调控。Hunter等[43 ]借助Illumina 人类甲基化27 平台，对AMD 和对照组的视网膜色素上皮(RPE)、脉络膜进行DNA 甲基化的区别检测，结果显示与年龄匹配健康组相比，AMD 患者组的GSTM1 和GSTM5启动子区存在高甲基化改变， 同时发现RPE、脉络膜以及神经感觉层中的这两种抗氧化酶表达水平明显降低。 谷胱甘肽硫转移酶对机体抵御活性氧的损害至关重要，而这些酶的表观遗传学改变可能会使AMD 患者视网膜对氧化应激反应的敏感性增加。

3.2.3 DNA甲基化与IL17RC AMD是慢性炎症性疾病，局部炎症反应[44]参与玻璃膜疣的形成与AMD发病，其中炎症因子IL-17参与其过程。 IL-17RC是IL-17受体复合物的一个重要亚基，与IL-17亚型特异性结合，激活炎症下游的多条信号转导通路，影响细胞因子等炎症相关基因表达[45]。美国NIH的Wei等[46]发现AMD 患者的IL-17RC 基因启动子CpG 区域存在DNA低甲基化改变，这在多个大样本的AMD患者得到了同样验证。此外还发现AMD患者的视网膜、脉络膜中存在IL17rc蛋白质和mRNA 高表达现象，同时外周血中IL17RC阳性单核细胞浓度增加，这揭示IL-17RC基因启动子DNA低甲基化以及mRNA及蛋白高表达是AMD 患者独特现象。同时这意味着甲基化模式与IL17rc表达可作为AMD诊断的标志物。

然而Oliver等[47]应用Illumina人类甲基化450微球阵列技术， 在对AMD患者和年龄匹配对照组外周血进行IL-17RC 基因启动子DNA甲基化区别检测，并未发现两组间甲基化区别现象，否定了IL17rc基因甲基化改变可以作为AMD诊断的标志物。 同样，Pinna等[48]在对39例早期AMD患者，27例湿性AMD患者及132例健康者进行全血DNA甲基化检测，发现患病组和对照组全血甲基化程度相近，并认为DNA甲基化不能作为AMD的标志物。

3.2.4 DNA甲基化与丛生蛋白 丛生蛋白是玻璃膜疣中主要蛋白质成分之一，是一种多功能分泌蛋白,其启动子包括一个CpG 甲基化作用区域[49]。丛生蛋白通过调节补体系统抑制炎症反应，以及参与氧化应激过程，使RPE细胞免受炎症及氧化应激的破坏。Suuronen 等[50]应用DNA 甲基化转移酶抑制剂，使RPE细胞DNA 去甲基化，发现丛生蛋白 mRNA 和蛋白质表达显著增加，同时其分泌也明显增加，这提示丛生蛋白基因中CpG 岛甲基化水平下降参与了AMD 发生。

综上所述，AMD是多因素多病因多机制介导的慢性退行性疾病。 维生素D具有抗炎，抑制新生血管生成和抗氧化应激的特征，说明维生素D具备的功能与AMD病理机制之间存在合理生物学联系。 DNA甲基化状态的改变可以影响相关炎症因子及抗氧化酶的表达。 同时维生素D与DNA甲基化之间存在相互作用现象。这些提示维生素D缺乏和基因DNA甲基化在AMD发病中起重要作用，目前需要进一步研究明确维生素D缺乏和DNA甲基化在AMD发病中的作用及机制，以及维生素D缺乏、DNA甲基化和AMD发病发展中其他各种危险因素之间相互作用的机制，为进一步治疗提供新的思路。

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Advances in vitamin D deficiency and DNA methylation in age-related macular degeneration

Bo Zhang, Jie Bai, Li Dong, Ping Liu, Yi Zheng

Foundation item:Post-doctoral Funding for Heilongjiang Province (No.LBH-Z15154)

The First Eye Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China

Yi Zheng. The First Eye Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China. yizhengkitty@163.com

•Age-related macular degeneration (AMD) is one of the main diseases in the world leading to vision loss in the elderly, and is a multi-factorial and multi-mechanism mediated chronic degenerative eye disease. The exact pathogenesis of AMD is still not clear, and many studies found that age, genetic factors, nutritional imbalance, epigenetics, oxidative stress, a variety of complement factors activation and inflammatory reaction were involved in the pathogenesis. Recent studies have found that vitamin D levels and DNA methylation were closely related to AMD. Thus, a simple generalization of vitamin D deficiency and DNA methylation in the pathogenesis of AMD were made.

age-related macular degeneration; vitamin D deficiency; DNA methylation

黑龙江省博士后资助经费(No.LBH-Z15154)

(150001) 中国黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院眼科

张博，哈尔滨医科大学在读硕士研究生，研究方向:眼底病。

郑轶,博士，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向:眼底病.yizhengkitty@163.com

2016-08-18

2016-10-31

:Zhang B, Bai J, Dong L,etal. Advances in vitamin D deficiency and DNA methylation in age-related macular degeneration.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2225-2228

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.13

Received：2016-08-18 Accepted：2016-10-31