Fibroscan的临床应用

袭渤人　陈蓓　严萍　叶军



Fibroscan的临床应用

袭渤人陈蓓严萍叶军

200062上海上海中医药大学附属普陀医院

肝纤维化是各种病因导致肝损伤修复的结果，是各类慢性肝病的共同病理演变过程，可进展为肝硬化、肝癌等。早期肝纤维化具有可逆性，所以及早判断纤维化的有无及分期对整个疾病的发展和治疗极为重要。目前，肝活检是判断纤维化程度的的金标准，但因其有创性，取样误差，判读误差等不足，临床上亟需可以动态、重复、准确判断肝纤维化程度的无创检查方法。瞬时弹性成像技术(Fibroscan)是近年发展起来的新兴诊断新术，具有可靠、安全、重复性好，操作简便等特点，目前已广泛用于临床。

一、对慢性乙型肝炎和丙型肝炎肝引起的肝纤维化分期诊断

Cardoso AC等[1]使用Fibroscan测量202名行肝穿刺活检的慢性乙型肝炎患者的肝脏弹性数值。结果表明，Fibroscan可有效评估慢性乙型肝炎患者的纤维化程度。弹性数值与病理组织学评分相关性良好。对F0-F1对 F2-F4、F0-F2 对 F3-F4的受试者工作特征曲线下面积(AUROC)分别为0.82和0.90。该研究同时表明弹性数值对慢性乙型肝炎肝纤维化分期的诊断效能与对慢性丙型肝炎纤维化分期的诊断效能相当。

Afdhal NH等[2]的研究同样表明肝脏弹性测量可有效识别F2及以上分期的肝纤维化(AUROC值为0.89)，尤其是对F4的识别(AUROC值为0.92)。当肝脏弹性界值为8.4KPa时，其对F2及以上分期诊断的灵敏性及特异性分别为82%和79%。当肝脏弹性界值为12.8KPa时，其对F4诊断的灵敏性及特异性分别为84%和86%。研究者还在560名患者中检测上述分界值，发现当肝脏弹性界值为8.4KPa时，其对F2及以上分期诊断的灵敏性及特异性分别为58%和75%。当肝脏弹性界值为12.8KPa时，其对F4诊断的灵敏性及特异性分别为76%和85%。

然而有研究[3]表明炎症可以增加弹性数值,进而导致纤维化程度的高估。对于ALT正常和HBV DNA低水平患者，弹性数值可有效排除肝纤维化。该研究同样发现，在肝活检纤维化分期为F0-F2，而被Fibroscan诊断为显著纤维化或肝硬化的患者中，有40%～50%的患者病理组织学炎症评分为3级，18.8%～28.1%的患者ALT>112 IU/L。表明在慢性炎症的低级纤维化(F0-F2)的患者中，炎性坏死水平的增加与弹性数值确切相关。

上述结果表明Fibroscan能准确反映纤维化的程度，对决定慢性乙型或丙型病毒性肝炎肝硬化患者的诊疗方案有重要作用。Fibroscan可以对慢性乙型及丙型肝炎肝硬化有效分期，但炎症评估还需进行肝活检且炎症分级对肝脏弹性有一定影响。总之，Fibroscan可以有效评价病毒性肝炎患者纤维化程度并用于肝硬化的筛查。

二、非酒精性脂肪性肝病

在慢丙肝人群中，脂肪变性在肝纤维化的进展中有重要作用，并且持续性免疫应答率低[4]。因此，脂肪变性及其量化对慢丙肝患者意义重大。

Ledinghen等[5]对71名患者进行了受控衰减参数(CAP)及超声检查，以评估脂肪变性程度。脂肪变性分级由脂肪占肝湿重的百分比决定：S0<10%，S1 11～33%，S2 34～66%，S3>67% 。对于脂肪变性S1的诊断，CAP表现显著优于超声(P=0.003):敏感性及特异性分别为0.91，0.79；PPV及NPV分别为0.78及0.91。对于脂肪变性S2的诊断，CAP同样显著优于超声(P=0.001)：敏感性及特异性分别为0.86及0.86；PPV及NPV分别为0.73及0.93。对于脂肪变性S3的诊断，CAP同样显著优于超声(P=0.002)：敏感性及特异性分别为0.67及0.97；PPV及NPV分别为0.80及0.93。

可见，CAP可以用于脂肪变性的探查及半定量并可同时完成对弹性数值的测量，使得肝纤维化及脂肪变性同时评价成为可能，目前CAP已经用于NAFLD和HDV患者的临床评估。

此外，Fibroscan对于肥胖儿童肝纤维化的筛查也有很大帮助。由于儿童肥胖的日益流行，NAFLD成为发达国家儿童最常见的慢性肝病，其自然史同成人相似。一项对67名(男46例，女21例)经肝穿刺活检证实NAFLD的年龄从5.5到11.3的儿童进行了连续研究。弹性数值低于8.6KPa可对早期肝纤维化(F0，F1)实现100%的预测，而高于8.6KPa能100%预测显著纤维化(F2，F3)，可为临床医生决定是否进行肝活检提供参考[6]。

除肥胖外，二型糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病的一项重要的危险因素，但对于二型糖尿病患者是否有必要进行NAFLD的筛查尚有争议。Kwok R等[7]的研究表明：女性，BMI指数，甘油三酯、空腹血糖以及谷丙转氨酶水平，未使用胰岛素治疗，与增长的CAP相关。长期糖尿病，BMI指数，增高的谷丙转氨酶水平，尿白蛋白与血尿素氮比值，较低的高密度脂蛋白水平与肝脏弹性指数相关。94名行肝穿刺活检的病人中，56%存在脂肪性肝炎，50%为肝纤维化三期或四期。说明肥胖及血脂异常的二型糖尿病患者存在极高患NAFLD或肝纤维化的风险，应对二型糖尿病患者进行筛查。

三、弹性数值与肝细胞癌

近几年的研究表明，弹性数值对于肝细胞癌的监测有一定帮助。

Masuzaki等[8]的研究表明肝脏弹性数值与慢性丙型肝炎患者患肝细胞癌的可能性密切相关。弹性数值同年龄，性别，甲胎蛋白水平一样，是患肝细胞癌的独立预测因子(P<0.001)。弹性数值AUROC为0.805，显著优于其他血清学指标，如AFP，血清白蛋白水平，凝血酶原活动度，APRI以及血小板计数。

另外一项研究[9]表明，Fibroscan可以识别慢性肝病患者中患肝细胞癌风险高的患者。此项研究中，435名患者中，有160名患者患有肝细胞癌。预测肝细胞癌存在的弹性数值的AUROC为0.736，优于AFP水平，总胆红素，血小板计数等血清学指标。此外，当分界值为12KPa时，弹性数值可以独立预测肝细胞癌的存在(HR：1.07；95%CI：1.05～1.09)。

Feier 等[10]以对照研究的方式评估了弹性数值与生物标记物对于探查丙肝相关肝细胞癌的表现(每组72人)。肝细胞癌组弹性数值显著高于无肝细胞癌组(42KPa vs 27KPa,P<0.0001),并且弹性数值同AFP水平，ALT水平一样，与肝细胞癌的有无独立相关。(HR:8.27,P<0.0001)。

四、对HIV感染患者肝纤维化程度的评估

近年来，慢性肝病及HCV联合感染成为HIV感染患者发病率和死亡率上升的重要原因。前瞻性研究表明，HIV-HCV联合感染患者相对单纯HCV感染，肝纤维化发展为肝硬化的进程较快[11]。

2010年Sanchez-Conde等[12]对100名确切HIV-HCV联合感染患者进行了肝穿刺活检及TE，依据AUROC，分别将F1，F3，F4分界值设定为7KPa,11KPa,14KPa.根据这些分界值，排除F2的阴性预测值为81.1%，确定F2的阳性预测值为70.2%。同理，排除F3，F4的阴性预测值及确定F3，F4的阳性预测值为分别为96.3%，100%和60%，57.1%。表明TE可有效用于HIV-HCV联合感染患者晚期肝纤维化和肝硬化的排除。

此外，Fibroscan对于HIV的治疗用药也有一定帮助。Sagir A等[13]为了解鸡尾酒疗法的肝毒性，对153名无饮酒史的乙肝表面抗原和丙肝抗体阴性的患者进行瞬时弹性超声检查。发现肝脏弹性与蛋白酶抑制剂治疗时间有显著相关性(P=0.026;r=0.18)，表明蛋白酶抑制剂很可能有肝毒性。

五、门脉高压及食管静脉曲张

慢性肝病的诊断及治疗很大程度上取决于门脉高压的有无及其并发症。肝静脉压力梯度(HVPG)可以作为静脉曲张出血，肝失代偿风险，术后肝衰竭及死亡的诊断指标。Bureau等[14]对144名肝活检患者的弹性数值与门脉压力之间的关系进行了研究，发现当分界值为21KPa，可以对92%患者的显著门脉高压准确预测。在慢性肝病患者中，弹性数值与肝静脉压力梯度高度相关，并且能准确预测有无显著门脉高压。

Fibroscan同样可预测食管静脉曲张，一项包含123名肝硬化患者的研究[15]表明Fibroscan对于非病毒性肝硬化患者，食管静脉曲张的诊断准确性较低(AUROC为0.66)。而对于病毒性肝硬化患者则较高(AUROC为0.704)。对于非病毒性肝硬化患者，当界值为16.9KPa时，诊断食管静脉曲张的敏感性为83.8%；而对于病毒性肝硬化患者，当界值为19.9KPa时，诊断食管静脉曲张的敏感性为83.4%。而对于不同级别的食管静脉曲张，Fibroscan对于一级食管静脉曲张诊断准确度适中，而对于二级和三级食管静脉曲张诊断准确度较差。Hu Z[16]等也进行了类似研究，发现食管静脉曲张的肝硬化患者肝脏弹性均值(38.3KPa)显著高于未发现食管静脉曲张患者的均值(18.6KPa)(P<0.05)；二、三级食管静脉曲张的肝硬化患者肝脏弹性均值(33.2KPa)显著高于一级食管静脉曲张患者的均值(24.8KPa)(P<0.05)。Fibroscan对于有无判断食管静脉曲张的敏感性和特异性分别为86.4%和72.2%，且AUROC为0.84；而对于判断食管静脉曲张二、三级敏感性和特异性分别为84%和73%，且AUROC为0.86。而当肝脏弹性与血小板计数结合起来后，上述敏感性和特异性分别提高到84%和80%(AUROC=0.88)，84%和75%(AUROC=0.89)。

六、Fibroscan的其他应用

弹性数值同样用于肝细胞癌患者肝切除的预后判断。Cescon[17]的研究表明，26例患者(占28.9%)发生围手术期肝衰竭，当分界值大于等于15.7KPa时，患者围手术期肝衰竭风险更高；而当分界值低于14.8KPa时，术后未出现肝衰竭。Li C等[18]对75名乙肝相关肝细胞癌患者肝切除术前Fibroscan分界值与术后腹水的相关性进行了研究，单变量分析表明，肿瘤大小，术前乙肝病毒表达量，术中失血量，肝大部切除术以及肝脏弹性是术后腹水的潜在风险因素。然而，在多变量分析中，只有Fibroscan分界值表现出了预测能力，预测术后腹水的最优分界值是15.6KPa，敏感性及特异性分别为76.9%和98.4%，相关的AUROC面积为0.902。表明Fibroscan可有效应用于乙肝相关肝细胞癌患者肝切除术后腹水的预判。

最近一项包括了17项研究内容的7058名肝硬化患者的系统评价[19]表明：弹性数值测量也许可以有效识别患者有无发生临床事件的风险。该分析表明弹性数值测量可以独立判断肝病程度及肝功能，并且可以预测肝病失代偿、肝细胞癌风险和总体死亡率。弹性数值每增加一个单位，失代偿和肝细胞癌的风险就分别增加7%和11%。

七、TE的局限及展望

尽管已经证实，TE有可靠的诊断准确性。如优越的观察者自身，观察者间的一致性。但恶性组织占位，水肿，炎症，胆汁淤积，充血等，也许会干扰TE，进而影响肝纤维化的诊断[20]。

首先，组织学炎性坏死程度影响病毒性肝炎患者的TE检测，导致高估TE值，增加了相应的炎性坏死评分[21-24]。在ALT较高的急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎的患者中同样存在TE值高估的风险[25-30]。因此，在这些患者中，应该在ALT水平稳定后进行TE检查。对此进行了多项旨在研究爆发性患者稳定TE值的最优阶段的研究[29, 31, 32]。即使轻中度的ALT水平也与高估的TE值存在相关性，进而导致TE值与实际的纤维化程度不符。除了炎性坏死，肝外胆汁淤积[36]和充血性心力衰竭也许同样会导致TE值增高[34, 35]。

此外，BMI指数，肋间隙狭窄以及腹水均可影响Fibroscan测量。尽管Fibroscan在同一观察者和不同观察者之间有很好的可重复性，高BMI指数和腰围与TE检测失败显著相关。鉴于此，新型TE探针被引进，以降低TE检测在肥胖人群中的失败率。然而，其效果还有待检测[36]。

参考文献

[ 1 ]Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Stern C, et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int, 2012. 32: 612-621.

[ 2 ]Afdhal NH, Bacon BR, Patel K, et al. Accuracy of fibroscan, compared with histology, in analysis of liver fibrosis in patients with hepatitis B or C: a United States multicenter study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13: 772-779.

[ 3 ]Tapper EB, Cohen EB, Patel K, et al. Levels of Alanine Aminotransferase Confound Use of Transient Elastography to Diagnose Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10: 932-937.

[ 4 ]Arase Y, Suzuki F, Suzuki Y, et al. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C. Hepatology, 2009, 49: 739-744.

[ 5 ]de Ledinghen V, Vergniol J, Foucher J, et al. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver Int, 2012, 32: p. 911-8.

[ 6 ]Alkhouri N, Sedki E, Alisi A, et al. Combined paediatric NAFLD fibrosis index and transient elastography to predict clinically significant fibrosis in children with fatty liver disease. Liver Int, 2013, 33: p. 79-85.

[ 7 ]Kwok R, Choi KC, Wong GL, et al. Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements: a prospective cohort study. Gut, 2015, pii: gutijnl-2015-309265.

[ 8 ]Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Risk Assessment of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis C Patients by Transient Elastography.J Clin Gastroenterol, 2008, 42:839-43.

[ 9 ]Kuo Y, Lu SN, Hung CH, et al. Liver stiffness measurement in the risk assessment of hepatocellular carcinoma for patients with chronic hepatitis. Hepatol Int, 2010, 4: 700-706.

[10]Feier D, Lupsor Platon M, Stefanescu H, et al. Transient elastography for the detection of hepatocellular carcinoma in viral C liver cirrhosis. Is there something else than increased liver stiffness. J Gastrointestin Liver Dis, 2013, 22: 283-289.

[11]Graham CS, Baden LR, Yu E, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis, 2001, 33: 562-569.

[12]Sánchez-Conde M, Montes-Ramírez ML, Miralles P, et al. Comparison of transient elastography and liver biopsy for the assessment of liver fibrosis in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients and correlation with noninvasive serum markers. J Viral Hepat, 2010, 17: 280-286.

[13]Sagir A, Glaubach B, Sahin K, et al. Transient Elastography for the Detection of Liver Damage in Patients with HIV. Infect Dis Ther, 2015, 4:355-364.

[14]Bureau C, Metivier S, Peron JM, et al. Transient elastography accurately predicts presence of significant portal hypertension in patients with chronic liver disease. Alimentary Pharmacol Ther, 2008, 27: 1261-1268.

[15]Al-Hamoudi WK, Abdelrahman AA, Helmy A, et al. The role of Fibroscan in predicting the presence of varices in patients with cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27:1307-1312.

[16]Hu Z, Li Y, Li C, et al. Using Ultrasonic Transient Elastometry (FibroScan) to Predict Esophageal Varices in Patients with Viral Liver Cirrhosis. Ultrasound Med Biol, 2015, 41: 1530-1537.

[17]Cescon M, Cucchetti A, Colecchia A, et al. Value of Transient Elastography Measured With Fibroscan in Predicting the Outcome of Hepatic Resection for Hepatocellular Carcinoma. Ann Surg, 2012, 256: 706-713.

[18]Li C, Zhang JY, Zhang XY, et al. FibroScan predicts ascites after liver resection for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: A prospective cohort study. Int J Surg, 2015, 20: 21-25.

[19]Singh S, Fujii LL, Murad MH, et al. Liver Stiffness Is Associated With Risk of Decompensation, Liver Cancer, and Death in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 1573-1584.

[20]Bae RC, Cho HJ, Oh JT, Lee EK, et al. [Clinical factors influencing liver stiffness as measured by transient elastography (Fibroscan) in patients with chronic liver disease]. Korean J Hepatol, 2010, 16: 123-130.

[21]Arena U, Vizzutti F, Abraldes JG, et al. Reliability of transient elastography for the diagnosis of advanced fibrosis in chronic hepatitis C. Gut, 2008, 57: 1288-1293.

[22]Chan HLY, Wong GL, Choi PC, et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2009, 16: 36-44.

[23]Taylor-Robinson SD, Cobbold JFL, Thomas HC. Liver stiffness measurements in acute hepatitis B: implications for clinical practice. Euro J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22: 133-134.

[24]Lee DM, Moon EJ, Hwang JA, et al. Factors associated with liver stiffness in chronic liver disease. Korean J Hepatol, 2009, 15: 464.

[25]Viganò M, Massironi S, Lampertico P, et al. Transient elastography assessment of the liver stiffness dynamics during acute hepatitis B. Euro J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22: 180-184.

[26]Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, et al. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage. Hepatology, 2008, 47: 592-595.

[27]Wong GL, Wong VW, Choi PC, et al. Increased liver stiffness measurement by transient elastography in severe acute exacerbation of chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24: 1002-1007.

[28]Arena U, Vizzutti F, Corti G, et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology, 2008, 47: 380-384.

[29]Fung J, Lai CL, But D, et al. Reduction of liver stiffness following resolution of acute flares of chronic hepatitis B. Hepatol Int, 2010, 4: 716-722.

[30]Coco B, Oliveri F, Maina AM, et al. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J Viral Hepat, 2007, 14: 360-369.

[31]Oliveri F, Coco B, Ciccorossi P, et al. Liver stiffness in the hepatitis B virus carrier: A non-invasive marker of liver disease influenced by the pattern of transaminases. World J Gastroenterol, 2008, 14: 6154.

[32]Park H, Kim SU, Kim D, et al. Optimal Time for Restoring the Reliability of Liver Stiffness Measurement in Patients With Chronic Hepatitis B Experiencing Acute Exacerbation.J Clin Gastroenterol, 2012, 46:602-607.

[33]Millonig G, Reimann FM, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan) irrespective of fibrosis. Hepatology, 2008, 48: 1718-1723.

[34]Hopper I, Kemp W, Porapakkham P, et al. Impact of heart failure and changes to volume status on liver stiffness: non-invasive assessment using transient elastography. Euro J Heart Failure, 2012, 14: 621-627.

[35]Millonig G, Friedrich S, Adolf S, et al. Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure. J Hepatol, 2010, 52: 206-210.

[36]de Lédinghen V, Wong VW, Vergniol J, et al. Diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement: Comparison between M and XL probe of FibroScan?.J Hepatol, 2012, 56:833-839.

(本文编辑：张苗)

(收稿日期：2015-11-30)