血小板减少与肝硬化相关性研究进展

张玉 方宜正 刘琦

(贵阳医学院附属医院消化内科，贵州 贵阳 550004)



·综 述·

血小板减少与肝硬化相关性研究进展

张玉 方宜正 刘琦△

(贵阳医学院附属医院消化内科，贵州 贵阳 550004)

近年来关于肝硬化研究的不断深入，对肝硬化所致血小板减少有了一定的新认识，肝硬化所致血小板减少通常称为获得性血小板减少症。本文旨在研究近年来肝硬化所致血小板减少的相关进展。

1 肝硬化所致血小板减少机制

1.1 肝硬化门脉高压致脾脏淤血肿大，脾肿大时脾血池容积扩大，脾内红细胞池、白细胞池和血小板池占循环内相应血细胞总量的比例较正常脾增加5.5～20倍不等，其中尤以血小板池增加最为显著[1]，从而导致血液循环中血小板减少，已有大量文献证实血小板计数与脾脏大小或重量有一定相关性[2]，因此临床上常以脾切除来治疗肝硬化患者血小板减少。由于脾亢是肝硬化门脉高压的主要并发症，主要导致血小板减少，脾切除术可以减少血小板的破坏，脾动脉栓塞可以明显升高白细胞及血小板计数，同时使脾脏的体积增大速度变慢[3]。脾切除后血小板数量增加明显，持续时间较长，达到治疗血小板减少的目的[4]。

1.2 对血小板生成素(TPO)的认识使人们另眼相看血小板减少的机制，不少人认为肝硬化患者TPO的生成与血小板减少相关，血小板生成素主要刺激造血干细胞向巨核系祖细胞分化，并特异地促进巨核细胞的增殖、分化、以及巨核细胞在成熟与释放血小板，从而导致周围血中血小板的数量增加，因此TPO是调节血小板生成的重要因素。进而促进骨髓巨核细胞的发育成熟与血小板的生成[5]。同时血小板生成素是血小板受体的配体，主要由肝细胞合成，肝脏疾病时，肝细胞变性坏死，肝细胞结节再生和纤维结缔组织的增生，致使肝内循环系统受到破坏，从而影响细胞与血流之间的物质交换，负反馈至肝脏分泌TPO增多，TPO作用至骨髓巨核细胞使血小板代偿性增多，但随着病情加重，肝脏代偿功能下降，导致合成TPO下降[6-7]。因此认为TPO水平和血小板计数之间存在相关性[8]；另有人认为肝硬化所致血小板减少不仅归因于脾功能亢进所致血小板的破坏，同样也证明由血小板在脾脏中异常聚集引起TPO大量破坏和TPO在肝脏中合成下降所致[9]。但是也有学者[10]认为TPO水平和血小板计数无相关性。TPO与血小板关系的研究报道并不一致，对于肝硬化病人TPO增多、降低或与血小板无关仍未明确，对于TPO是肝硬化血小板减少的原因仍存争议，L Raquel等[2]人在实验中观察到肝硬化患者肝静脉TPO水平较外周血TPO偏高，认为TPO与肝硬化分期及肝病严重程度相关。另一方面TPO受体激动剂在肝硬化血小板减少患者择期有创操作前的成功使用，使血小板水平明显上升[11]，从侧面反应出TPO生成与血小板的相关性。对于TPO在肝硬化血小板减少的机制仍有待进一步研究。目前尚无充分理由可以证明TPO的影响是导致血小板减少的主要因素。

1.3 除上述原因以外，肝炎病毒抑制骨髓引起血小板的形成受阻也是血小板在肝硬化中减少的原因之一，认为可能乙肝患者的骨髓被乙肝病毒(HBV)侵袭或免疫损害导致血小板制造减少，引发代偿性血小板体积增大等一系列血小板功能的改变[12]。且平均血小板体积(MPV)和红细胞分布宽度(RDW)值被认为是乙肝肝纤维化的独立预测因素，但预测其严重程度还有待进一步确定[13]。同样丙肝病毒感染骨髓是造成丙肝患者血小板计数改变的一个机制之一[14]。但此类研究仅针对病毒性肝炎所致肝硬化的血小板减少的研究，并不能代表所有类型肝硬化血小板减少的发生机制。另有人认为慢性肝病患者血小板的生成能力障碍，造成血小板计数(PLT)绝对值下降主要是外周血小板破坏过多，因体内所产生的抗血小板自身抗体与血小板抗原相结合而导致血小板迅速从循环系统中减少[15]。自身抗体针对血小板表面抗原，通过脾脏和肝脏网状内皮系统引发血小板破坏从而加速血小板的清除[16]。亦或肝硬化致肝功能受损，清除血液毒素能力下降导致血液毒素增多，从而破坏血小板正常功能及血小板凝集作用，最终导致血小板数量减少[17]。还有研究[18]认为循环免疫复合物沉积于血小板表面引起皿小板自身溶解，从而导致血小板破坏过多，生成减少。关于肝硬化血小板减少的机制尚未明确，仍存在争议，有待进一步研究。由于引起肝硬化原因众多，不清楚病因不同所致血小板减少机制是否与病因有关；且肝硬化所致血小板减少是其中一种机制占主导作用还是共同作用因素起作用，抑或其他因素作用，都有待进一步有研究。

2 血小板检验在肝硬化病人中的临床应用

肝硬化患者早期往往无明显临床表现，血小板检验能否有效地诊断早期肝硬化，预测肝硬化患者出血的发生，对指导治疗及其预后均有着深远的临床意义。随着对肝硬化认识的发展，对血小板参数也有了新的认识PLT、MPV、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)检测等为血小板常见参数检测指标。血小板参数指标可以作为肝功能损害程度的评估指标[19]。有研究指出谷草转氨酶与血小板比例指数对丙肝肝纤维化有诊断价值且更经济，可以减少肝穿等有创检查的必要性[20]。而出血是肝硬化最常见的并发症和导致死亡的主要原因，随着病程进展，肝硬化程度加重，肝硬化出血随之而来，如牙龈出血，鼻腔出血，皮肤摩擦处淤点甚至食管胃底静脉曲张破裂出血等，大量实验室研究均证实血小板参数对于肝硬化合并出血倾向均有一定提示作用[21-23]。随着肝功能障碍及血小板减少越来越明显，越易发生自发性出血及出血难以凝固现象[24]。有研究[25-26]指出血小板参数结合脾大小、肝硬度可用于临床上诊断肝硬化门脉高压。S Sambit[27]等认为非侵入性指标血小板计数、脾脏大小对丙型病毒性肝炎所致肝硬化的胃底食管静脉曲张预测也有一定的作用，可以减少内镜检查的负担，但对酒精性肝硬化所致静脉曲张的作用不明显。不赞同者则认为至少戒酒7 d的患者所获得的血小板计数同样对酒精性肝硬化的诊断有帮助[28]。同时谢冬英等[29]则进一步补充增加了血小板计数结合脾脏大小及白蛋白计数对乙肝肝硬化的中、重度食管胃底静脉曲张的预测诊断价值。且脾功能亢进患者存在更高的曲张静脉破裂出血死亡的风险[30]。纵观国内外多数学者认为，均表明肝硬化所致静脉曲张与血小板计数的相关性，如果动态监测血小板指标，不仅能及时预测出血倾向，还可以减少侵袭性操作的使用，除此之外，血小扳参数与肝硬化腹水的诊断也有一定相关性。有报道[31]指出血小板减少是肝硬化临床最有用的实验室研究，同时是肝硬化合并腹水时有用的实验室指标。肝硬化失代偿期患者在发生自发性腹膜炎时血小板计数明显下降，腹膜炎治愈后血小板计数回升，由此认为血小板计数可作为肝硬化病人自发性腹膜炎的诊断参考标准[32]。甚至平均血小板体积(MPV)也可以准确的预测肝硬化自发性腹膜炎[33]。血小板参数指标对于肝硬化早期诊断、肝硬化并发症的预测及疾病发展有着重要指导意义。血小板指标在肝硬化患者临床中重要性可见一斑，血小板在临床中可作为肝硬化重要的辅助诊断指标之一，且在病情判断，方案调整上都有一定指导意义。

3 血小板在临床治疗中的应用

传统的血小板减少的治疗主要是输注血小板，血小板输注又分为治疗性输注及预防性输注，内科血小板输注指征为：血小板>50×l09/L一般不考虑输注血小板，当血小板计数(10～50)×l09/L根据临床出血情况考虑输注血小板。由此可见血小板计数是临床输入血小板的重要指征，同时临床血小板输注应根据临床情况进行调节。因血小板输注对于肝硬化出血或有出血倾向的患者，有着重要的作用，但也有一定的风险及不良反应，对于肝硬化患者血小板输注时如发生发热、感染、脾亢等可致血小板输注无效，因此血小板输注应有严谨的态度。在肝硬化血小板减少患者中预防出血时关于血小板输注至今仍没有明确的临界值。吴彩萍等[34]认为肝硬化所致消化道出血止血难度较大，治疗上给予血小板输注可有明显疗效。但是T Armando等[35]则认为输注一个成人标准剂量的血小板仅引起血小板计数轻微增加，而未使凝血酶生成及血栓弹性检测等实验结果正常化，所以为了得到更明显的血小板计数的增加有必要更加密集的血小板输注以及非输血性治疗药物的使用。而临床上更多血小板输注的治疗主要应用于肝硬化病人手术前预防性输注，以防治术中大量出血。围手术期的肝硬化门脉高压患者在血小板预防性输注时应严格把握指征，一般肝功能损害严重者(ChildB、C级)可考虑术前预防性输注血小板，不仅可以减少术中出血渗血，术后出血渗血概率也有所降低[36]。更有研究[37]提出肝硬化病人在围手术期血小板输入的严格指征，认为血小板计数低于30×109/L，脾切除断流术前应预防性输注血小板，有助于减少术中出血及术后升高血小板值，但对于血小板计数值在(30～50)×l09/L之间的患者行脾切除断流术前预防性输注血小板则无明显效果，可根据患者情况自行考虑是否输注，血小板计数>50×109/L一般不考虑术前输血小板。传统的血小板输注在临床中无一定的阈值，数量的多少仅取决于目的及用途。关于此方面还有待于更进一步的研究。

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