组蛋白乙酰化修饰失衡在心肌肥厚中的作用

彭 昌 田 杰



组蛋白乙酰化修饰失衡在心肌肥厚中的作用

彭 昌 田 杰

心肌肥厚是多种心血管疾病发生发展过程中的一个重要阶段。组蛋白乙酰化修饰失衡参与了心肌肥厚的发病过程，多种组蛋白乙酰化酶可调控心脏发育相关转录因子的转录活性，而组蛋白乙酰化酶特异性抑制剂能够逆转组蛋白高乙酰化状态并修复这一病理过程。该文主要介绍表观遗传学中组蛋白乙酰化酶介导的组蛋白乙酰化修饰失衡对心肌肥厚的影响。

表观遗传学；组蛋白乙酰化；心肌肥厚

心肌肥厚是多种心血管疾病发生发展过程中的重要阶段，是诱发心力衰竭及心源性猝死的重要原因之一，其主要特征为心肌细胞病理性肥大、蛋白质合成增加及肌纤维增粗。随着人类生活方式的转变及人口老龄化，心肌肥厚的发病率有上升趋势，但其发生机制仍不十分清楚。目前已知多种因素参与了心肌肥厚的发病过程，其中包括表观遗传学中组蛋白乙酰化修饰失衡[1]，组蛋白乙酰化酶(histone acetylases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)通过调控心肌细胞心脏发育相关基因的表达，促进心肌肥厚的发生发展[2-3]。

1 HATs的分类

表观遗传学是研究基因在核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控等。早在20世纪60年代就已发现组蛋白乙酰化作用，但直到20世纪90年代才发现了HATs和HDACs。随后的研究发现，HATs和HDACs共同参与维持组蛋白乙酰化修饰的平衡状态，进而影响染色质的组装和基因表达，因此，HATs和HDACs作为翻译后修饰的关键酶被看作是基因表达的沉默子或激活子[4]。

HATs广泛分布于全身各组织器官，在心肌组织中表达的HATs主要包括：E1A结合蛋白p300(adenoviral E1A-associated protein of 300 kDa)、CREB结合蛋白(CREB binding protein，CBP)、p300/CBP相关因子(p300/CBP-associated factor，PCAF)、类固醇受体辅活化子-1(steroid receptor coactivator-1，SRC-1)、GCN5(general control of nucleotide synthesis-5)、MOF(males absent on the first)[5]，各个亚型中包含有多个可识别乙酰化赖氨酸位点的bromo结构域[6]。p300/CBP是一种转录辅激活因子，它能与多种转录因子相互作用，并在转录因子和转录通用因子之间构架起一座桥梁，使转录因子被募集到启动子区域，促进转录起始复合物的形成，它是介导心肌肥厚的一个关键因子[7]。PCAF能与p300/CBP结合成具有乙酰化酶活性的复合物，乙酰化核小体上的组蛋白和游离组蛋白，其作用位点为H3K14(组蛋白H3的N末端的第14位赖氨酸)和H4K8。SRC-1是一种核受体共激活因子，主要作用是辅助类固醇激素受体的转录[8]。GCN5也是一种转录辅激活因子，主要作用于游离组蛋白H3K14，对H4K8和H4K16作用较弱；GCN5还可以参与间充质干细胞向心肌细胞分化过程中对心脏发育相关转录因子GATA4和NKX2.5的表达调控[9]；此外，Lin等[10]研究指出，GCN5参与维持多能干细胞的功能，GCN5缺失的细胞可通过自身途径引起细胞死亡。MOF属于组蛋白乙酰化酶MYST家族，在细胞内可乙酰化H4K16位点。

2 HATs及HATs介导的组蛋白乙酰化修饰失衡在心肌肥厚中的作用

2.1 组蛋白乙酰化修饰失衡在心肌肥厚中的作用

心肌肥厚是心脏因血流动力学超负荷产生的适应性改变，是复杂的病理过程。在心肌肥厚发病过程中，存在组蛋白高乙酰化介导的心脏发育相关基因的过表达[11]，HATs抑制剂姜黄素可通过降低心脏发育相关基因的组蛋白乙酰化水平改善心肌肥厚[12]。我们及其他团队的研究结果表明，HATs是参与调控心脏发育相关转录因子GATA4、MEF2C、NKX2.5及心脏结构蛋白基因β-MHC、cTnT、Cx43表达的关键调控因子[13-14]。细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路可通过上调组蛋白H3的乙酰化水平，参与酒精暴露所致的心脏发育相关转录因子的过表达[15]，提示信号通路可通过组蛋白乙酰化修饰参与心肌肥厚的发病过程。

2.2 HATs不同亚型对心肌肥厚的调控作用

多种心脏疾病会导致心肌肥厚，如高血压、主动脉或肺动脉缩窄、慢性心功能不全、心肌梗死、主动脉瓣或肺动脉瓣狭窄或闭锁及神经体液介导的内分泌功能失调等。心脏发育相关转录因子的转录活性从某种程度上决定了心肌肥厚发生与否及严重程度，而这些转录因子活性与其启动子区域HATs结合水平的高低有关。研究发现，HATs和HDACs介导的组蛋白乙酰化修饰失衡在病理性心肌肥厚、心室肌重构中发挥重要作用[2,16]。HATs不同亚型可以单独调控，也可以相互作用。

Li和Shen等[12,17]研究发现，p300介导的GATA4的转录活化是调控心肌肥厚的关键因素。Suzuki等[18]也证实GATA4和p300的交互作用能够激活活化蛋白激酶C1受体(RACK1)，诱导心肌肥厚的发生。我们的前期研究证实p300和PCAF可共同调控NKX2.5的转录活性，参与胎鼠心肌肥厚的发生，而HATs抑制剂漆树酸能够逆转HATs介导的组蛋白H3K9的高乙酰化进而改善心肌肥厚[19]。另外，HATs抑制剂姜黄素能够下调p300的活性，逆转脂多糖诱导的心肌肥厚[20-21]。PCAF和HDAC5可共同作用，调节HDAC2的转录活性，参与心肌肥厚的发病过程[22]。Papait等[23]通过基因芯片分析证实，心脏发育相关转录因子MEF2A和MEF2C是介导心肌肥厚的关键转录因子；而我们的前期研究证实生理状态下HATs亚型p300、PCAF和SRC1均参与了MEF2C的动态调控[24]。Gusterson等[25]研究证实，p300和CBP共同调控心钠素(ANP)基因的过表达，在苯肾上腺素诱导的心肌肥厚中发挥重要作用。Lin等[26]发现心肌肥厚过程中乙酰化修饰参与了肌动蛋白加帽蛋白Z(CapZ)的调控，介导肌原纤维的生长。国内通过转基因小鼠证实了MOF在心肌肥厚中表达异常，不同的是该酶是心肌肥厚的保护因子[27]。而GCN5虽在心肌组织中有表达，但尚无研究证实其与心肌肥厚相关。

3 现状和展望

HATs介导的组蛋白乙酰化修饰失衡参与了心肌肥厚的发病过程，有望成为心肌肥厚防治的新靶点。从表观遗传学角度防治心肌肥厚的相关临床试验已在进行，但尚无针对组蛋白乙酰化修饰失衡的药物进入临床试验[28]。心肌肥厚发病过程中，HATs如何调控下游基因、HATs的上游信号通路仍不十分清楚，有待进一步的研究。

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(收稿：2016-04-14 修回：2016-05-06)

(本文编辑：胡晓静)

国家自然科学基金(81560040)

563000 遵义医学院附属医院儿科(彭 昌)；400014 重庆医科大学附属儿童医院心内科(田 杰)

彭 昌，Email: pengchang_2006@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.008