重离子生物效应的研究进展

张睿凤 张忠新 党旭红 段志凯

030006太原，中国辐射防护研究院放射医学室

重离子生物效应的研究进展

张睿凤 张忠新 党旭红 段志凯

030006太原，中国辐射防护研究院放射医学室

重离子是一种具有特殊物理性质的带电离子，在射程末端可形成Bragg峰。与X射线、γ射线等低传能线密度（LET）射线相比具有较高的相对生物效应。笔者从细胞水平和分子水平简要介绍了重离子的辐射生物效应，以及与低LET射线的主要区别。

重离子；辐射生物效应；低传能线密度射线

1 引言

自1895年伦琴发现X射线以来，放射线就逐步被应用到人体透视、摄影以及后期的肿瘤治疗中。重离子由于具有能量沉积不均匀、射程末端存在Bragg峰、峰区可以导致较高相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）等物理和生物学特性，使其在肿瘤放疗方面具有明显优势[1-2]。与常规电离辐射及质子束相比，重离子束Bragg峰的位置可以通过改变初始能量来实现，从而使能量集中的Bragg峰区位于需治疗的肿瘤组织内，而正常组织的剂量与能量达到尽可能低的水平。目前，采用PET还可实时在线监测照射束流的动态[3]，使放疗更加精准。因此，重离子被公认为21世纪最理想的放疗射线。

2 重离子肿瘤治疗的现状

癌症已经成为威胁人类身体健康的三大杀手之一，世界各国都在致力于研究攻克癌症的有效方法。针对癌症患者，早期通常采用手术治疗，但对于一些不能手术或已失去手术治疗机会的患者，化疗及放疗则成为主要的治疗手段，而传统的化疗及放疗却存在很大的不良反应。重离子由于其特殊的理化性质，使其在肿瘤治疗方面具有明显的优势。Miyamoto等[4]对50例非小细胞肺癌患者进行碳离子放疗，结果发现，肿瘤的控制率接近95%，5年生存率高达50%，肿瘤周围的正常组织未见明显的不良反应。上海市质子重离子医院对35例临床试验病例进行试验治疗，截至目前，所有病例未发生3级及以上与放疗相关的不良反应；并且于2015年5月进行正式治疗，共收治200多例患者，其中包括肝癌、肺癌、软骨肉瘤等多种临床病例，接受治疗的患者肿瘤控制情况均好[5]。刘锐锋等[6]使用碳离子对7例肝癌患者进行治疗，治疗后3个月评价患者的近期疗效，结果显示，客观缓解率为57.1%，疾病控制率达100%，均无肝功能异常和放射性肝炎等不良反应发生。可见，碳离子在杀灭肝癌细胞的同时又能保证周围正常肝细胞的功能，进一步证实了碳离子治疗的优势。重离子生物效应的研究是重离子肿瘤放疗研究的基础，已经成为辐射生物效应研究的重点。

3 重离子的生物学效应

重离子不同于其他类型的电离辐射，在对机体的损伤作用中，直接作用占主导地位，约占80%以上[7]；另重离子还具有在Bragg峰区RBE较高、氧增强比低、辐射损伤截面大以及辐射损伤效果受细胞周期影响小等特点[8]。其中，RBE是反映电离辐射生物效应强弱的重要性质，是以γ射线或标准X射线为参考来衡量被研究的电离辐射引起相同效应所需的剂量比值[9]。RBE值是一个相对量，可受多种因素影响，如观察生物效应的终点、传能线密度（linear energy transfer，LET）、同一射线不同剂量、以及受照细胞所处条件不同等。目前，有重离子加速器的国家都在研究其辐射生物效应，并且已经深入至细胞及分子水平。

3.1 细胞水平

3.1.1 重离子辐射对细胞周期及凋亡的影响

电离辐射引起DNA损伤后，可以激活周期调控点G1/S期或G2/M期，使细胞增殖发生停滞，不能进行有丝分裂，直到损伤得以修复或细胞发生凋亡[10]。从细胞DNA的损伤到细胞周期发生阻滞需经历识别DNA损伤、传递损伤信息、效应分子最终引起周期阻滞的3个阶段[11]。周期阻滞既是辐射损伤的效应反应，又是一种自我保护性反应。当细胞损伤难以修复时，周期阻滞就无法恢复，就可能激活细胞的凋亡程序，清除突变以及具有潜在癌变潜能的细胞。细胞凋亡在正常生理状态下是机体维持细胞增殖和死亡稳态的重要途径。当细胞受到外界刺激引起DNA损伤时，同样也会启动凋亡机制来清除损伤严重的细胞。从某种程度上说，只要细胞凋亡量不影响正常生理功能，就可以降低人体患癌风险，对机体产生有益的影响[11-12]。

经重离子束照射后的细胞多阻滞在G2/M期，并且诱导的G2期阻滞较低LET射线更严重，时间更长。Ghorai等[13]研究比较了0～4.0 Gy12C重离子和γ射线对人宫颈癌细胞Hela的DNA损伤、周期阻滞、存活率和Caspase-3活性的影响，结果发现，12C离子照射诱导的G2/M期阻滞明显高于γ射线。刘斌等[14]比较研究重离子束和低LET的X射线对人舌鳞癌细胞周期的影响，结果显示，人舌鳞癌Tb细胞经X射线照射后，2 Gy组激活G1期检测点，而4、6、8 Gy组激活G2期检测点；重离子照射后Tb细胞的G2/M期阻滞明显增加，阻滞程度具有时间和剂量依赖性。经2 Gy重离子束与6 Gy X射线照射后，G2期细胞阻滞率相近，均达到70%左右。此研究提示，重离子束对人舌鳞癌细胞的周期阻滞比X射线明显，具有较高的生物学效应。

3.1.2 重离子辐射对细胞存活和转化的影响

细胞是复杂机体的功能单元，在受到外界刺激后，细胞与细胞之间、细胞与外环境之间发生相互作用，从而影响细胞的存活、迁移、增殖与分化等。

有研究表明，X射线或γ射线的存活曲线通常存在肩区，而重离子一般表现为无肩区或趋于直线的存活曲线[15]。细胞的失活效应会随LET的增加而增加，当LET约为125 keV/μm时，细胞的失活效应达到最大，之后会随着LET的进一步增大而降低，这主要是由电离事件的饱和机制引起的。当LET高到一定程度时，对细胞产生了致死损伤，多余的电离辐射已经不能杀死更多细胞，造成能量过剩，最终导致失活效应的降低，即超杀效应。

电离辐射可以对DNA分子造成损伤，使细胞向恶性程度转化，其中起决定性作用的是癌基因与抑癌基因等关键基因的改变。由于重离子束辐射可以诱导DNA分子发生集簇性损伤，加上间接作用中次级粒子和自由基的作用，对DNA分子产生继发性损伤，使错误修复增多、修复难度增大，产生的远期生物学效应严重[16]。Zhou等[17]同时对γ射线、C离子和Fe离子束诱导的细胞毒性和转化进行研究发现，3种射线均能导致细胞存活率下降，并且剂量越大，下降越明显；剂量为2 Gy时3种辐射均导致存活细胞转化率显著增加，但C离子和Fe离子所致存活细胞转化率分别是γ射线的3.5倍和7.3倍，可见重离子辐射诱发细胞恶性转化的风险明显高于γ射线。

3.2 分子水平

3.2.1 重离子引起的DNA损伤和修复

DNA作为电离辐射的重要靶分子，在受到电离辐射后，其结构及分解产物复杂多样，一般包括DNA交联、单链断裂（single-strand break，SSB）、DNA双链断裂（double-strand break，DSB）及高级结构的改变，进而导致生物学功能发生改变。其中DSB难以修复，是最重要的细胞杀伤效应，细胞的基因突变、染色体畸变以及恶性转化等效应均可由DSB发展而来[18]。

重离子属致密型高LET射线，与稀疏型电离辐射相比，高LET射线可在1～2个DNA双螺旋内至少产生2个以上的损伤位点，并且是高度多样化，称之为集簇性损伤[19]。集簇性损伤的特点是产生大量不可修复的、复杂的、成串的、小的DSB片段，细胞死亡率高[20-21]。Sekine等[22]研究照射后细胞在修复过程中断裂染色体再连接情况，发现不同LET的重离子辐射诱导正常细胞在修复过程中发生了断裂染色体再连接，当细胞修复结束时，多数重离子照射样品中未连接的断裂染色体数量多，即高LET辐射损伤的修复率低。一般而言，当LET高达200 keV/μm时，DSB的修复是受到抑制的，而且随射线能量的增加，修复所需的时间延长[23]。辐射诱导的不可修复的DSB与细胞死亡、错误修复与基因组的不稳定性是密切相关的[24]。如果重接无效，照射后大数量的DSB持续存在，导致更低水平的细胞生存。郭传玲等[25]研究高LET辐射引起的人肝癌SMMC-7721细胞DSB及其修复的特点，结果发现，随着辐射剂量的增加，初始DSB的数量呈线性增加，氩离子辐射所致的DSB增长速度高于碳离子束；而且两种LET的射线均发生了快修复与慢修复，氩离子辐射所致DSB快修复和慢修复的修复量均高于碳离子辐射；照后4 h两种辐射所致DSB的残余量基本一致。

3.2.2 重离子辐射诱导的染色体畸变

染色体畸变与辐射早期效应（如细胞死亡）和后期效应（如细胞转化）均密切相关，其代表了单个细胞DNA损伤后修复的结果主要有断裂和互换两种结构的改变。研究表明，高LET比低LET辐射诱导的染色体损伤严重，重离子诱导的染色体畸变类型较低LET辐射复杂[26]。

有研究观察到G0/G1期细胞接受重离子照射后出现染色单体型畸变，对稀疏电离辐射，只有照射S期或G2期细胞才能诱导染色单体型交换，这种独特畸变是更好地研究重离子的辐射“标志”。另外，与质子等辐射相比，重离子诱导的间期染色体畸变频率明显高于中期染色体畸变频率[27]，这可能是由于重离子辐射导致严重细胞周期阻滞和细胞间期死亡。

重离子引起的染色体畸变在照射细胞后代中是降低的，可能主要是由于重离子辐射诱导的染色体断裂畸变属于过离散分布，不符合泊松分布。低剂量时，过离散分布意味着许多细胞根本没有畸变，而其他细胞有严重的细胞遗传学损伤，可能致死；高剂量时，过离散分布意味着许多细胞有严重的细胞遗传学损伤，可能致死，而其他细胞没有畸变。后期效应依赖于辐照后的存活细胞，因此过离散分布将可能降低重离子辐射后期效应的危险[28]。重离子辐射诱导的复杂畸变多数是不可传递的，而稀疏电离辐射诱导的复杂重排多数是可以传递给后代的，因此重离子的RBE在辐照细胞后代中降低，趋近于1，这对空间旅行和粒子治疗的后期效应具有重要意义[29]。

3.2.3 重离子对端粒及端粒酶的影响

端粒位于真核细胞染色体的末端，主要由重复的TTAGGG串联DNA序列和端粒结合蛋白1、端粒结合蛋白2、人端粒保护蛋白1等构成[30]。端粒的作用主要是保持染色体的稳定性与完整性，避免染色体融合。端粒延长主要通过端粒酶的活性来完成。端粒酶是一种反转录酶，以自身RNA为转录模板，逆转录合成端粒的核糖核酸酶，主要由端粒酶RNA、人端粒酶催化亚单位（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）和端粒酶相关蛋白1组成，其主要功能是在染色体末端添加端粒序列，使端粒维持一定长度，从而使细胞获得无限分裂的能力，约85%肿瘤细胞端粒酶活性检测呈阳性[31-32]。

染色体末端的端粒是电离辐射损伤的敏感位点，在受到电离辐射的作用时，端粒的重复序列经常首先发生断裂，并且端粒蛋白常常存在于断裂位点，使端粒酶发生聚集，故端粒酶在DNA损伤修复中可能主要参与端粒断裂的修复[33]。近年的许多实验证明，电离辐射可以影响端粒酶的活性，而且射线引起端粒酶活性的改变[34-35]，可能与受照细胞的类型、射线的特性、照射剂量和时间等有关。细胞在接受射线照射后，端粒酶活性的变化趋势可能与SSB和DSB的比例有关。SSB表现为亚致死性损伤，辐射诱导端粒酶的活性增加；而DSB可激活c．Abl酪氨酸激酶，活化的c．Abl使人端粒酶磷酸化，抑制其活性，因hTERT是端粒酶的催化亚单位，与端粒酶活性密切相关，故端粒酶活性下降[36]。研究表明，在剂量为1～3 Gy时，低LET与高LET射线均可使细胞的端粒酶活性增加，但活性增加的程度却不完全相同[37]。γ射线等低LET射线照射可使细胞的端粒酶活性提高3～7倍，而经高LET重离子辐照后的端粒酶活性一般仅提高1倍左右。研究结果表明，高LET射线能明显抑制端粒酶活性的异常增高，可有效地使DNA双链发生断裂。胡凯骞等[38]研究表明：肝癌细胞SMMC-7721经3 Gy以内重离子照射，剂量越大，端粒酶活性越高；4 Gy时开始下降，而且在1～3 Gy处端粒酶活性随时间推移而加强，可见端粒酶的激活受剂量与时间的影响。总之，辐射诱导的染色体SSB的修复与端粒酶活性密切相关，而DSB可以减弱端粒酶活性。

3.2.4 重离子辐射对基因及蛋白表达的影响

DNA经过转录、翻译可以影响蛋白质的生物合成，其携带着丰富的遗传信息，同时也是电离辐射的重要靶分子之一。辐射对DNA的损伤和影响，可以通过基因组学的手段获得分析，但是由于蛋白质在合成之后，还存在蛋白修饰与运输等复杂过程，而且蛋白量的表达和mRNA的表达量并不完全一致[39-40]，所以电离辐射对细胞在蛋白质水平上的影响，不能完全通过基因水平上的信息反映出来，还需要在蛋白水平对蛋白质的表达变化进行分析。为深入研究重离子的辐射损伤机制，近期许多研究在基因、蛋白水平找到了一些辐射相关的重要基因与蛋白以及这些基因蛋白在微观水平的调控对辐射的影响。Lima等[41]研究发现，DNA甲基化能够改变某些基因表达水平，并可受到辐射等环境因素的影响。同时还发现，56Fe离子照射小鼠后，DAPK1、p16、MGMT和IGFBP3等基因在致癌和辐射反应（细胞凋亡、转移、细胞周期调节和DNA修复）中起重要作用，并可被甲基化调节表达水平。王洪彬等[42]用碳离子束（2 Gy）照射大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞株PC12，利用比较蛋白质组学方法分析重离子辐射引起的蛋白表达变化，发现差异表达蛋白在生物途径上多数和细胞凋亡有关。

此外，由于重离子束辐射损伤的特点有别于常规的低LET射线，使特定基因和蛋白的变化在受到重离子束照射后呈现一定的规律性。Di等[43]研究碳离子束和X射线对HeLa细胞ΔNp73基因表达的影响，结果显示，ΔNp73的表达均随照射剂量的增加而下调，不同的是当重离子束照射剂量达到4 Gy时，ΔNp73的表达几乎完全被抑制。近年来研究发现，当发生DSB时，组蛋白残基会发生磷酸化，形成γ-H2AX。Oonishi等[44]研究发现，碳离子束照射人胰腺癌CD44+/CD24+干细胞诱导细胞产生的γ-H2AX比X射线可维持更长的时间。Merz等[45]使用碳离子束治疗胶质母细胞瘤患者，照射后从细胞瘤的病理切片中发现，γ-H2AX的焦点数明显高于对照组。可见，从基因及蛋白水平来研究重离子束对细胞的损伤比其他类型的辐射更加敏感。

4 结语

目前，针对重离子生物效应的研究主要以DSB为指标研究DNA的损伤与修复以及辐射诱导的染色体畸变，还有部分学者通过p53基因变化对细胞周期以及重离子导致的基因组不稳定性等方面进行研究。其发展趋势主要是从表型到基因型、并逐步深入到分子水平的研究。另外，随着生物技术的迅速发展，对重离子生物效应的研究逐步由定性研究发展到定量研究。应用各种数学和物理模型还可实现生物效应的定量评估，为重离子更加精准地进行肿瘤治疗奠定了基础。同时，对重离子辐射旁效应的研究对减轻肿瘤周围正常组织的损伤具有非常重要的意义[46]。可见，重离子辐射生物效应的研究是重离子治疗癌症研究的基础。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 张睿凤负责文献调研及论文的撰写；张忠新负责文献的搜集；党旭红负责论文的审阅；段志凯负责论文命题的提出及审阅。

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Progress on biological effectiveness of heavy ions

Zhang Ruifeng,Zhang Zhongxin,Dang Xuhong, Duan Zhikai
Department of Radiation Medicine,China Institute for Radiation Protection,Taiyuan 030006,China

Duan Zhikai,Email：duanzhikai@cirp.org.cn

Heavy ions are charged particles that have an inverted depth-dose profile because of the so-called Bragg peak.Heavy ions(densely ionizing radiation)have a higher relative biological effectiveness than photons.This review focused on the differences in biological effectiveness of radiation between heavy ions and low-linear energy transfer photons at cellular and molecular levels.

Heavy ions；Radioation biological effectiveness；Low linear energy transfer rays

段志凯，Email：duanzhikai@cirp.org.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.04.014

2016-03-09）