氢气在皮肤病治疗中的研究进展

胡瑞玮 王飞

·综述·

氢气在皮肤病治疗中的研究进展

胡瑞玮 王飞

氢气独特的分子结构使氢气可以很好地扩散进入细胞质、细胞器以及细胞核发挥作用，在很多实验中表现出对机体可能有保护作用，虽然具体的作用机制尚未得到充分的阐明，但倾向于氢气有选择性抗氧化、调控机体免疫网络、干预细胞因子表达的作用。不同于一般抗氧化剂，氢气可有效选择性清除羟自由基和过氧化硝酸阴离子，而不影响其他有重要生理功能的活性氧类物质。在对氢气的探索过程中，如何安全、有效、方便地给予氢成为诸多科学家考虑的问题。

皮肤疾病；氢；气体；抗氧化剂；皮肤保护

氢气一直以来被视为惰性气体，难以在医疗领域发挥作用，直到1975年，Dole等首次证实高压氢气对小鼠鳞状皮肤癌有治疗作用。2007年，Ohsawa等［1］证明小鼠脑缺血再灌注模型呼吸2%氢气具有明显抗损伤作用，并结合体外测试，提出了氢气是通过选择性抗氧化发挥强大的生理功能，这一理论的提出，引起了全球的研究热潮。

1 氢气与湿疹皮炎类疾病

Ignacio等［2］应用NC/Nga小鼠模型研究口服富氢水对特应性皮炎的疗效。实验以尘螨抗原粗提取物诱导小鼠特应性皮炎样改变。同时将富氢水［浓度 0.250± 0.010 μmol/L，pH 7.30± 0.02，氧化还原电位（-510±）6 mV］喂给实验组小鼠。结果发现，富氢水可显著降低小鼠血清内白细胞介素（IL）10、IL-12p70等细胞因子的水平。作者认为，富氢水通过调控Th1和Th2反应通路以发挥作用，并提出富氢水可作为特应性皮炎的补充治疗手段。该实验为探索特应性皮炎发病相关的细胞因子提供了新视角。在后续实验中，Yoon等［3］在临床症状、系统表现、氧化还原平衡以及IgE水平方面进行了研究。该实验以1%的2，4-二硝基氯苯溶液诱导小鼠特应性皮炎样改变，皮炎严重程度通过宏观皮肤评分、搔抓频率及皮肤测试进行评定。结果显示，实验组小鼠临床症状显著改善，搔抓频率显著降低。与此同时，实验组的活性氧类物质（ROS）水平显著降低，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性增强。此外，实验组的炎症介质也显著减少。作者认为，富氢水通过氧化还原平衡和免疫调节发挥作用。

作者单位：210009南京，东南大学附属中大医院皮肤科（胡瑞玮、王飞）；东南大学医学院（胡瑞玮）

2 氢气与皮肤创面恢复

Guo 等［4］应用 C57BL/6 大鼠模型，发现腹膜内注射富氢水可在形态学及分子层面缓解急性光损伤。作者认为，氢气通过减轻炎症反应和氧化应激，保护由中波紫外线（UVB）引起的皮损。在该实验中还设置了富氮氯化钠生理溶液组，氮气并未表现出这种作用。Ignacio等［5］应用SKH-1无毛小鼠模型，首次研究富氢水沐浴对光损伤的影响。实验组小鼠在富氢水［低浓度富氢水：pH 7.33±0.53，氧化还原电位（-83.3±44.8）mV；高浓度富氢水pH 7.32±0.34，氧化还原电位（-481±41.4）mV］中沐浴，每天2次，每次50min，在沐浴15 min前和30 min后接受UVB照射，4次，累计照射剂量360～540 mJ/cm2。结果发现，富氢水可改善皮损情况，降低IL-1β、IL-6等细胞因子水平，增强GPx活性，增加淋巴细胞数目，降低嗜碱性粒细胞数目，减少扫描电镜下的角质形成细胞缺陷和超微结构改变。实验组分别设置了高、低浓度组，再一次证实氢气在高浓度下的安全性。Watanabe 等［6］用 Sprague-Dawley（SD）大鼠模型研究氢气吸入对放射损伤及再损伤后修复的影响，结果发现，与照射后吸入氢气及不吸入氢气相比，照射前吸入氢气可显著改善光损伤，作者将此归因于照射前氢气吸入对羟自由基（OH·）的清除作用。X线照射后，在小鼠X线照射区域内造成皮肤全层伤口，发现X线照射可显著增加伤口愈合时间，而与照射后吸入氢气及不吸入氢气相比，照射前吸入氢气可显著提高伤口的愈合率，伤口愈合率在照射后吸入组与不吸入组间差异无统计学意义。

Zhao等［7］用SD大鼠模型研究富氢水对皮瓣缺血再灌注损伤修复的影响。诱导大鼠腹部皮瓣缺血3 h，于再灌注前10 min腹膜内注射富氢水。结果发现，富氢水可显著改善缺血再灌注后皮瓣的存活情况以及血流灌注，减轻白细胞浸润，减轻脂质过氧化物（MDA）、炎症细胞因子的产生。在该实验中，分别设置了高、低剂量实验组，一组给予5 ml/kg的富氢水，另一组给予10 ml/kg，浓度＞0.6 mmol/L。

Li等［8］通过人体和体外细胞实验来探讨富氢水对于压疮的影响。在人体试验中，22例患有压疮的日本老年住院患者在常规护理的同时管饲富氢水600 ml/d［浓度0.40～0.65 μmol/L，氧化还原电位（-592.5±9.5）mV，pH 7.40］治疗，根据截止点（出院或死亡日）患者的住院天数、创面缩小程度、压疮状态评价及分类量表评分，回顾性地将患者分为高效组和低效组，结果发现，与低效组对比，高效组住院天数明显缩短，截止点的评分比起始点（住院日）时明显降低，高、低效组创面均显著缩小，两组间差异有统计学意义。试验中，将压疮患者分为Ⅱ、Ⅲ级，高效组包含6例Ⅱ级、10例Ⅲ级患者，而低效组包含4例Ⅱ级、8例Ⅲ级患者。由于该研究并非随机对照试验，因此该试验论证强度较低。

3 氢气与急性红斑性皮肤病

Ono等［9］通过临床观察研究富氢水对于急性红斑性皮肤病的疗效。4例罹患不同的基础病，如单纯疱疹病毒感染、脑部血管瘤等，原发或在治疗过程中继发性出现皮疹及与之相关的症状，如发热、疼痛等，且均伴有基础疾病，在常规治疗失败后，静脉滴注富氢水（浓度0.8 mmol/L）。结果发现，富氢水显著改善4例患者的红斑及相关症状，且没有复发。作者提出，该研究的局限性在于样本量过小，且未对皮损进行组织病理检查。

4 氢气与皮肤老化

皱纹形成与光损伤所致胶原纤维减少有一定关系，在细胞实验中，富氢水对长波紫外线（UVA）照射所致细胞损伤有影响。在临床观察中，6例健康志愿者（女5例，男1例）每日富氢水沐浴5 min以上［浓度 0.095 ～ 0.205 μmol/L，氧化还原电位（-225±75）mV］，持续90 d。通过软件分析颈背部皮肤的硅树脂复制物在斜照光下的投影面积以评估皮肤老化程度。结果发现，第90天时4例女性志愿者颈背部皱纹较治疗前显著减少［10］。

5 氢气抗皮肤氧化应激损伤的可能机制

Yu等［11］通过细胞实验研究富氢水对高葡萄糖或甘露醇所致氧化损伤的影响。糖尿病患者可发生多种并发症，其中包括皮肤损伤。甘露醇和高葡萄糖都会导致人皮肤成纤维细胞产生氧化应激。该研究通过用富含氢气（浓度＞0.6 mmol/L）的葡萄糖或甘露醇培养液培养人皮肤成纤维细胞，结果发现，成纤维细胞的生长受抑制程度和细胞内O2-的水平显著降低，细胞内线粒体膜电位更为稳定，MDA等氧化产物的水平降低，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽活性增高。作者认为，氢气通过减少细胞内O2-的水平并加强细胞的抗氧化能力而发挥作用，并提出氢气可能是治疗糖尿病所致的氧化应激和皮损的新方法。

Kato等［10］在 UVA 照射前用富氢水（浓度0.565 μmol/L，氧化还原电位 -741mV，温度 41.0 ℃）培养正常人皮肤成纤维细胞OUMS-36和正常人上皮来源细胞株HaCaT细胞，结果发现，OUMS-36细胞可合成更多Ⅰ型胶原蛋白，HaCaT细胞的活性明显升高，染色体浓缩和核皱缩减少，细胞凋亡的比例降低，两种细胞内的ROS均显著降低。同样用富氢水培育经过UVA照射的OUMS-36和HaCaT细胞，并得到类似结果［8］。作者认为，富氢水可通过清除ROS和促进Ⅰ型胶原蛋白合成，抑制UVA所致的皮肤损伤。邢卫斌等［12］通过细胞实验，发现富氢水可缓解UVB所致的人成纤维细胞的损伤。实验组分为富氢培养液后处理组和富氢培养液预处理组，均能减轻UVB所致的损伤，而且预处理组的保护作用比后处理组更佳，作者推测这可能是由于损伤前氢气预处理增强了细胞的免疫屏障。

6 结语

氢气在很多实验中表现出对机体可能的保护作用，氢气独特的分子结构使氢气可以很好地扩散进入细胞质、细胞器以及细胞核发挥作用。目前尚未见氢气对机体有负面作用的报道。氢气在选择性抗氧化、调控机体免疫网络、干预细胞因子表达等方面的确切作用机制及信号通路值得进一步探讨。以气体形式存在的氢气有爆炸的危险，而将氢气溶于液体则容易弥散，难以保存并维持稳定浓度，且氢气在液体中的饱和浓度较低，这些因素使如何有效提高氢气浓度成为有待解决的问题。

［1］ Ohsawa I,Ishikawa M,Takahashi K,et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals ［J］.Nat Med,2007,13 （6）:688-694.DOI:10.1038/nm1577.

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［3］ Yoon YS,Sajo ME,Ignacio RM,et al.Positive Effects of hydrogen water on 2,4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice ［J］.Biol Pharm Bull,2014,37（9）:1480-1485.

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［12］邢卫斌,付国俊,叶文静,等.氢气对中波紫外线致皮肤成纤维细胞氧化损伤的影响［J］.中华皮肤科杂志,2013,46（6）:424-426.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2013.06.015.

Hydrogen in the treatment of skin diseases

Hu Ruiwei,Wang Fei*.*Department of Dermatology,Zhongda Hospital Southeast University,Nanjing 210009,China

The unique molecular structure of hydrogen allows it to easily diffuse into the cytoplasm,organelles and cell nuclei to work.Many researches have suggested possible protective effects of hydrogen on the body,but underlying mechanisms are unclear.It is generally considered that hydrogen can selectively counteract oxidation,regulate immune systems and interfere with cytokine expressions.Unlike common antioxidants,hydrogen can effectively and selectively scavenging hydroxyl radicals and peroxynitrite anion without affecting reactive oxygen species.How to apply it safely,efficiently and conveniently remains a challenge for scientists.

Skin diseases;Hydrogen;Gases;Antioxidants;Skin care

Wang Fei,Email:ffwangfei@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.004

王飞，Email:ffwangfei@163.com

本文主要缩写：IL：白细胞介素，ROS：活性氧类物质，IgE：免疫球蛋白E，GPx：谷胱甘肽过氧化物酶，MDA：脂质过氧化物，UVB：中波紫外线，UVA：长波紫外线

2015-06-15）