雌激素及其受体与甲状腺癌的关系

李兴佳 徐书杭 刘超

·综述·

雌激素及其受体与甲状腺癌的关系

李兴佳 徐书杭 刘超

甲状腺癌的发病率近年来呈持续增长的态势，在生育年龄段内，女性甲状腺癌患病率显著高于男性，有学者推测，这种差异与女性体内较高的雌激素水平有着密不可分的关系。雌激素是一种类固醇激素，在人体内以雌二醇为主，通过与其受体结合而发挥相应的生物学效应，包括参与生长、分化、免疫调节等。雌激素主要由肾上腺皮质和卵巢分泌，但甲状腺也能少量分泌雌激素。有研究显示，甲状腺中存在雌激素及其受体，雌激素能够通过其受体在甲状腺癌的发生、发展中发挥作用。

雌激素；雌激素受体；甲状腺癌

早有研究发现，女性甲状腺癌的发病率大约比男性高3～4倍，女性从青春期起甲状腺癌的患病率显著增加，绝经后下降[1]。美国肿瘤学会的数据显示，甲状腺乳头状癌的女性与男性患病率比值在20～24岁大于5，在 35～44岁已降至3.4，而当年龄大于80岁时，该比值已趋近1[2]。许多学者推测，男性与女性在生育年龄段内显著的甲状腺癌患病率差异与女性体内较高的雌激素水平有着密不可分的关系,这一推测也得到了许多研究的证实。有研究报道甲状腺癌组织中存在雌激素及其受体的表达，也有证据表明雌激素直接或间接参与甲状腺癌的发生、发展，并对其作用机制进行了一定程度的研究。本文将系统阐述雌激素及其受体在甲状腺癌中扮演的角色。

1 雌激素及其受体

雌激素是一种类固醇激素，主要由肾上腺皮质和卵巢分泌，甲状腺也能够少量分泌雌激素[3]。雌激素不仅在生长、分化、调节生殖器官功能中发挥重要作用，还参与骨代谢、心血管和免疫系统的调节，并且这些生物学效应在男性和女性中均存在[4]。人体内有3种主要的雌激素，分别是雌激素酮、雌二醇以及雌三醇，其中雌二醇因与雌激素受体(ER)亲和力最高而发挥最主要作用。

雌激素通过基因组和非基因组途径发挥功能。基因组途径是由ERα和ERβ介导的，这两种受体都是核转录因子大家族的成员。雌激素首先进入细胞中，与ERα或ERβ结合，之后迁移至细胞核，形成雌激素-受体复合物的同源或者异源二聚体，再与靶基因启动子区的雌激素反应原件相结合，从而调控靶基因的转录。雌激素激活靶基因的这种经典途径较为缓慢，与此不同的是，由一种膜相关雌激素受体介导的雌激素非基因组效应则非常快速。在正常甲状腺细胞以及甲状腺癌细胞中，雌激素的这两种途径都发挥着重要作用。

另外，雌激素信号转导还可能通过一种新型的G蛋白耦联受体(GPR)30来介导。在一些缺乏经典ER的甲状腺癌细胞株中能够检测到GPR30的表达，雌激素能通过GPR30的介导而刺激细胞生长[5]。

不仅如此，在脑和子宫中还发现了一种新型的膜结合雌激素受体ERx[6]。但目前尚不清楚这种受体是否存在于甲状腺中。

2 ER在正常甲状腺组织及甲状腺癌中的表达

1981年，Molteni等间接证实，ER在甲状腺正常组织和癌组织中表达。在随后的几十年间，有关ER在甲状腺中表达的研究层出不穷，但研究结果并不完全一致,对于ER(主要是ERα和ERβ)在甲状腺及甲状腺疾病中所扮演的角色也仍然存在争议。

ER在正常甲状腺组织和甲状腺癌中的表达水平并不一致，不同组织病理学分型的甲状腺癌中ER的表达也不相同。此外，ERα与ERβ表达比值在不同甲状腺组织中也有区别。与正常甲状腺组织相比，ERα的表达在甲状腺癌中通常是升高的，而ERβ却降低[7]。在滤泡状甲状腺腺瘤(FTAs)中ERβ的表达水平显著高于甲状腺癌，并且ERβ的低表达与滤泡状甲状腺癌(FTCs)预后不佳相关[8]。有学者认为，雌激素与ERα的结合能够促进细胞生长、增殖，而与ERβ的结合却促进凋亡以及激活其他一些抑制细胞生长的通路。最近，一项在89例女性甲状腺乳头状癌患者中进行的研究，分析了ERα的表达与肿瘤大小、增殖标志物Ki-67的相关性，再次证实ERα在这些肿瘤中的促增殖作用，另一方面也反映了ERβ的抑制效应[9]。Xu等[10]研究还发现，与分化成熟的甲状腺滤泡细胞相比，存在于甲状腺组织的成体干细胞和祖细胞中ERα表达水平显著升高，而干细胞的过度增殖可能与人体多种肿瘤的发生相关。ERα的促癌效应以及ERβ的抑癌效应在乳腺癌、肺癌和结肠癌等多种肿瘤中都得到证实。研究发现，使用特异性的激动剂选择性激活ERα能够促进甲状腺癌细胞增殖和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，而选择性地激活ERβ则可降低增殖率，同时使凋亡蛋白Bax的表达升高[11]。通过siRNA干扰选择性沉默ERα或者ERβ的表达均有相反的效应，进一步证实ERα的促增殖作用和ERβ的抑制效应。

3 雌激素在甲状腺癌中发挥的作用

3.1 雌激素对甲状腺细胞增殖的影响 1999年Furlanetto等最初证实，雌激素能够直接促进大鼠甲状腺细胞系FRTL-5的增殖。随后，相关的研究陆续发现，在WRO、KAT5、NPA87等多种甲状腺细胞系以及甲状腺结节中雌激素具有促进细胞增殖的效应[12]。这些细胞均表达功能性的ER，雌二醇通过ER的介导而刺激DNA合成和细胞增殖。此外，在甲状腺细胞中，雌激素还可以通过膜相关ER激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路[13-14]。MAPK和PI3K信号通路对于甲状腺癌细胞的增殖与侵袭都有至关重要的意义，抑制这两条信号通路均可以阻断雌激素诱导的有丝分裂。

在甲状腺乳头状癌中，酪氨酸激酶信号通路、Ras/Raf/MAPK和PI3K-蛋白激酶B信号通路被酪氨酸激酶受体A、RET/PTC重排以及BRAFV600E突变激活，这些信号通路同样也受到雌激素通过其受体而产生的刺激作用[15]。因此，雌激素不仅能够直接促进甲状腺癌细胞的增殖，还能够作用于对于甲状腺癌细胞生长调节至关重要的促有丝分裂信号通路。

此外，已有明确的证据表明，在甲状腺细胞及甲状腺癌细胞中，雌二醇除了能够直接促进增殖，还可以通过上调ERα表达来增强这种促增殖效应，而ERβ的表达水平则没有受到雌二醇的影响[5]。

3.2 雌激素对甲状腺功能的影响 在大鼠甲状腺细胞系FRTL-5中，雌二醇下调钠/碘转运体的表达，进而抑制碘的摄取[16]。相反，甲状腺球蛋白在雌二醇刺激下表达则升高。在诱导甲状腺成体干细胞和祖细胞分化过程中，如加入雌二醇，则能够降低成熟甲状腺细胞甲状腺过氧化物酶、促甲状腺激素受体以及钠/碘转运体等标志物的mRNA水平[10]。雌二醇对甲状腺功能的影响主要是改变钠/碘转运体的表达，但是在甲状腺祖细胞中，甲状腺球蛋白的表达并没有受到雌二醇的影响。

3.3 雌激素对甲状腺癌侵袭、转移及预后的影响 雌二醇也能够通过下调β-连环蛋白而加强甲状腺癌的黏附、侵袭和转移[13]。体内和体外实验均证明钙黏素-连环蛋白复合物表达下调与肿瘤细胞的增殖、黏附和迁移紧密相关[17]。

不仅如此，雌激素还能刺激乳腺癌干细胞的生长，并促进肿瘤细胞球形成[18]。把来源于未分化甲状腺癌的干细胞球接种于裸鼠时，植入肿瘤会发生转移，提示在未分化甲状腺癌中，肿瘤干细胞和转移肿瘤干细胞共存[19]。有证据表明，肿瘤干细胞的一部分亚群对转移定位以及肿瘤细胞在其二次定植部位的发动至关重要。然而雌激素是否参与转移肿瘤干细胞的生长调节尚不得而知[20]。

多项研究表明，ERβ的低表达不仅与乳腺癌、卵巢癌和肺癌等的不良预后相关，也可能是甲状腺癌预后不良的标志[21-22]。最近一项研究表明，FTCs的ERβ表达水平显著低于FTAs，并且这种低表达与临床上不良预后相关[8]。尽管增殖标志物Ki-67是甲状腺癌组织学诊断的常规指标，但是ERβ表达水平对于甲状腺癌的预后指示作用更加显著。

与ERβ不同，ERα在甲状腺中的表达差异较大，其在甲状腺癌发病机制中的作用仍不太明确。但目前普遍认为，雌激素能够通过ERα的介导而刺激甲状腺癌细胞增殖。有研究发现，ERα阳性还与分化型甲状腺癌的高侵袭性相关[7]。

4 结语

女性甲状腺癌的发病率显著高于男性，并在雌激素分泌最旺盛的生育年龄最为明显，故雌激素及其受体在甲状腺癌中的作用受到广泛关注。既往的研究已表明，雌激素不仅能够通过ERα的介导直接刺激甲状腺癌细胞的增殖，还能够改变甲状腺过氧化物酶、促甲状腺激素受体以及钠/碘转运体等蛋白的表达水平，从而影响甲状腺功能。此外，ERβ的表达水平还能够提示甲状腺癌的预后。说明雌激素及其受体在甲状腺癌的发病机制和病程进展中发挥重要作用，但是要明确其相关机制、证实雌激素及其受体是否可作为甲状腺癌等甲状腺疾病的诊断依据和治疗靶标，仍需要更多、更深入的研究。

[1] Li N, Du XL, Reitzel LR, et al. Impact of enhanced detection on the increase in thyroid cancer incidence in the United States: review of incidence trends by socioeconomic status within the surveillance, epidemiology, and end results registry, 1980-2008[J]. Thyroid, 2013, 23(1): 103-110. DOI: 10.1089/thy.2012.0392.

[2] Kilfoy BA, Devesa SS, Ward MH, et al. Gender is an age-specific effect modifier for papillary cancers of the thyroid gland[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(4): 1092-1100. DOI: 10.1158/1055-9965.

[3] Santin AP, Furlanetto TW. Role of estrogen in thyroid function and growth regulation[J]. J Thyroid Res, 2011, 2011: 875125. DOI: 10.4061/2011/875125.

[4] Heldring N, Pike A, Andersson S, et al. Estrogen receptors: how do they signal and what are their targets[J].Physiol Rev, 2007,87(3): 905-931. DOI: 10.1152/physrev.00026.2006.

[5] Vivacqua A, Bonofiglio D, Albanito L, et al. 17beta-estradiol, genistein, and 4-hydroxytamoxifen induce the proliferation of thyroid cancer cells through the g protein-coupled receptor GPR30[J]. Mol Pharmacol, 2006, 70(4): 1414-1423.DOI:10.1124/mol.106.026344

[6] Toran-Allerand CD, Guan X, MacLusky NJ, et al. ER-X: a novel, plasma membrane-associated, putative estrogen receptor that is regulated during development and after ischemic brain injury[J]. J Neurosci, 2002, 22(19): 8391-8401.

[7] Magri F, Capelli V, Rotondi M, et al. Expression of estrogen and androgen receptors in differentiated thyroid cancer: an additional criterion to assess the patient′s risk[J]. Endocr Relat Cancer, 2012, 19(4): 463-471.DOI:10.1530/ERC-11-0389.

[8] Heikkilä A, Hagström J, Maenpä H, et al. Loss of estrogen receptor beta expression in follicular thyroid carcinoma predicts poor outcome[J]. Thyroid, 2013, 23(4): 456-465. DOI: 10.1089/thy.2012.0363.

[9] Huang Y, Dong W, Li J, et al. Differential expression patterns and clinical significance of estrogen receptor-alpha and beta in papillary thyroid carcinoma[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 383. DOI: 10.1186/1471-2407-14-383.

[10] Xu S, Chen G, Peng W, et al. Oestrogen action on thyroid progenitor cells: relevant for the pathogenesis of thyroid nodules [J]. J Endocrinol, 2013, 218(1): 125-133. DOI: 10.1530/JOE-13-0029.

[11] Zeng Q, Chen GG, Vlantis AC, et al. Oestrogen mediates the growth of human thyroid carcinoma cells via an oestrogen receptor-ERK pathway [J]. Cell Prolif, 2007, 40(6): 921-935. DOI:10.1111/j.1365-2184.2007.00471.x.

[12] Kumar A, Klinge CM, Goldstein RE. Estradiol-induced proliferation of papillary and follicular thyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta[J]. Int J Oncol, 2010, 36(5): 1067-1080. DOI: 10.3892/ijo_00000588.

[13] Rajoria S, Suriano R, Shanmugam A, et al. Metastatic phenotype is regulated by estrogen in thyroid cells[J]. Thyroid, 2010, 20(1): 33-41. DOI: 10.1089/thy.2009.0296.

[14] Saji M, Ringel MD. The PI3K-Akt-mTOR pathway in initiation and progression of thyroid tumors[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 321(1): 20-28. DOI: 10.1016/j.mce.2009.10.016.

[15] Ciampi R, Nikiforov YE. RET/PTC rearrangements and BRAF mutations in thyroid tumorigenesis[J]. Endocrinology, 2007, 148(3): 936-941. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.2006-0921.

[16] Furlanetto TW, Nunes RB Jr, Sopelsa AM, et al. Estradiol decreases iodide uptake by rat thyroid follicular FRTL-5 cells[J]. Braz J Med Biol Res, 2001, 34(2): 259-263. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0100-879X2001000200015.

[17] Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition[J]. J Clin Invest, 2009, 119: 1420-1428. DOI: 10.1172/JCI39104.

[18] Fillmore CM, Gupta PB, Rudnick JA, et al. Estrogen expands breast cancer stem-like cells through paracrine FGF/Tbx3 signaling[J]. PNAS, 2010, 107: 21737-21742. DOI: 10.1073/pnas.1007863107.

[19] Todaro M, Iovino F, Eterno V, et al. Tumorigenic and metastatic activity of human thyroid cancer stem cells[J]. Can Res, 2010, 70: 8874-8885. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1994.

[20] Malanchi I, Santamaria-Martinez A, Susanto E, et al. Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization[J]. Nature, 2011, 481: 85-89. DOI: 10.1038/nature10694.

[21] Mauro LV, Dalurzo M, Carlini MJ, et al. Estrogen receptor beta and epidermal growth factor receptor as early-stage prognostic biomarkers of non-small cell lung cancer[J]. Oncol Rep, 2010, 24(5): 1331-1338. DOI: 10.3892/or_00000990.

[22] Halon A, Nowak-Markwitz E, Maciejczyk A, et al. Loss of estrogen receptor beta expression correlates with shorter overall survival and lack of clinical response to chemotherapy in ovarian cancer patients[J]. Anticancer Res, 2011, 31(2): 711-718.

Relationshipbetweenestrogen,itsreceptorsandthyroidcancer

LiXingjia,XuShuhang,LiuChao.

JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicalScience,JiangsuProvincialAcademyofChineseMedicine,JiangsuProvinceHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicineAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLaboratoryofTCMSyndrome&TreatmentofYingbingofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210028,China

Correspondingauthor:LiuChao,Email:liuchao@nfmcn.com

An increasing incidence of thyroid cancer has been reported in recent years, and the frequency of thyroid cancer in female is significantly higher than that in male during the fertile age. Some scholars speculate that this difference has a close relationship with the higher level of estrogen in female. Estrogen is a kind of steroid hormone, the most important estrogen in human body is estradiol, it plays an important role via its receptors in proliferation, differentiation, immunity regulation and so on. Estrogen is mainly secreted by adrenal cortex and ovaries, but thyroid can also secret a small amount of estrogen. Previous studies have demonstrated the existence of estrogen and estrogen receptors in thyroid, and proved that estrogen may play an important role in the development and progression of thyroid cancer via estrogen receptors.

Estrogen; Estrogen receptors; Thyroid cancer

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.15

210028 南京，中国中医科学院江苏分院，江苏省中医药研究院，南京中医药大学附属中西医结合医院，国家中医药管理局瘿病证治重点研究室

刘超，Email：liuchao@nfmcn.com

2015-07-09)