维生素D与炎症性肠病研究进展

王冰雪　李文静　肖剑礴　徐峰

(1. 郑州大学第一附属医院 消化内科　河南 郑州　450052； 2. 郑州大学第四附属医院 牙周病科　河南 郑州　450044)



维生素D与炎症性肠病研究进展

王冰雪1李文静1肖剑礴2徐峰1

(1. 郑州大学第一附属医院 消化内科河南 郑州450052； 2. 郑州大学第四附属医院 牙周病科河南 郑州450044)

炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩病；维生素D

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。目前认为其病因与免疫因素、遗传、环境及饮食因素有关。IBD的发病率存在地域及种族差异，欧洲、北美洲、亚洲的UC最高发病率分别为24.3/10万、19.2/10万、6.3/10万，CD最高发病率分别为12.7/10万、20.2/10万、5.0/10万[1]。近20 a来IBD在我国的发病率明显增加，UC的患病率约为11.6/10万[1]，CD患病率为1.4/10万[2]。IBD的治疗方法主要有5-氨基水杨酸制剂、激素、免疫抑制剂、生物制剂、手术治疗等。近年研究发现维生素D (vitamin D，VitD)对抗感染和调节免疫具有广泛作用，补充VitD治疗免疫相关性疾病已经成为目前研究的热点。本文就VitD与IBD发病的关系及治疗意义作一综述。

1　VitD缺乏与IBD

1.1VitD的来源及代谢VitD在身体内的储存形式包括VitD2和VitD3，经皮肤的光照合成的VitD3是人体VitD最主要的来源[3]，占90%左右。一小部分的VitD来自饮食，即Vit D2，如蛋黄、牛肉肝、鱼肝油等。所以VitD的水平主要取决于日照时间及额外补充量。由于25-(OH)D3在血中的稳定性，通常用其来反应患者的Vit D水平。维生素的活化是其发挥作用的基础，25-(OH)D3在肾脏中被25-羟维生素D-lα-羟化酶转化为1，25-(OH)2D3才具有生物学作用，1，25-(OH)2D3通过与靶组织维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)相结合发挥作用。现己证实VDR有广泛的组织学基础，不仅存在于小肠、肾脏、骨豁、甲状旁腺中，还存在于胰腺、垂体、肌肉、脾脏、骨豁、大肠及皮肤等组织中，人的单核细胞、激活的T细胞、B细胞和多种肿瘤细胞也含有VDR。

1.2VitD与免疫VitD的免疫相关性直到80年代才被发现，研究表明，VitD可能与很多自身免疫性疾病的发生、发展或严重性有关，如风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等[4-9]。VitD在免疫反应中的作用主要有：①参与保持上皮细胞的完整性；②参与固有免疫，VitD诱导产生抗菌酶，通过被巨噬细胞吞噬杀灭入侵细菌；③维持免疫耐受，减少细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子[10-12]。T细胞介导的免疫应答也受1，25-(OH)2D3的调节，VitD缺乏影响T细胞介导的免疫反应，T细胞过度产生炎症介质，如IL-17、TNF-α、IFN-γ等[13]。

1.3VitD对IBD的影响目前认为IBD的发病是以遗传易感性为基础，环境因素参与，黏膜免疫系统发生的异常免疫应答，感染和免疫是IBD发病的关键[14]。有许多研究证实VitD缺乏与IBD发病密切相关，生态研究表明，IBD的发病南北纬度有差别，由于紫外线照射减少，IBD在高纬度人群中发病率更高[15]。Ashwin N等[16]进行了一项72 719名妇女(年龄40～73岁)参加的为期22 a的前瞻性队列研究，结果表明高水平血浆25-(OH)D显著降低CD风险事件，可能降低UC的发病风险。VitD和IBD的发病相关有遗传学证据，VDR基因位于12号染色体，研究表明VDR的单核苷酸多态性增加CD和UC易感性[17-20]。动物实验支持VitD对IBD发病起关键作用。Cantorna等[21]对IL-10 KO小鼠研究发现，当VitD缺乏时，小鼠很快自发出现便血、消耗等结肠炎症状，伴随很高的死亡率。给予足量的VitD结肠炎症状缓解，显示VitD与IBD的发病相关。Kong等[22]研究发现，VDR KO小鼠结肠黏膜显示严重的溃疡，伤口愈合不良，提示VDR在黏膜屏障平衡中扮演关键角色，VitD缺乏可能危害黏膜屏障，导致黏膜损伤及发生IBD的风险加大。由此可见VitD在调节肠道菌群，抑制致病菌黏附，维持肠黏膜屏障完整，抑制致病菌入侵及易位，调整免疫反应等结肠炎发病的各个环节均发挥重要作用。

2　VitD与IBD的治疗

VitD缺乏定义为血浆25-(OH)D水平小于20 ng/ml(50 nmol/L)，在IBD患者中VitD缺乏较常见，较多学者进行了相关研究，探索IBD患者补充VitD治疗的方案及治疗效果。Pappa等[23]进行的临床试验中，71名5～21岁的VitD缺乏的IBD患者被随机分为3组，治疗6周，结果表明每周50 000 IU VitD2和每天2 000 IU VitD3优于每天2 000 IU VitD2，然而每周50 000 IU VitD2优于每天2 000 IU VitD3。结果显示在IBD患者中VitD替代治疗显示出剂量反应，大剂量的更有效。Jorgensen等[24]进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在1 a的研究期间，VitD治疗组只有13%的人复发，对照组有29%的人复发 (P=0.06)，结果表明补充VitD治疗对缓解期CD患者有维持缓解的作用。对于有VitD缺乏风险的患者，内分泌实践指南协会推荐每天至少1 000单位的维持剂量[25]，治疗已有的VitD缺乏，为了使25-(OH)D大于 30 ng/ml，建议儿童使用VitD2或VitD3每天2 000 IU，治疗6周，或每周50 000 IU，治疗6周；成人维生素VitD2或VitD3每天6 000 IU，治疗8周，或每周50 000 IU，治疗8周。

3　结语及展望

越来越多的研究表明VitD缺乏对IBD的发病及病情严重程度有重要影响[26]，尽管CD和UC都有共同的特点，他们的发病机制却有明显的差别，大部分研究结果显示25-(OH)D在CD的发病中作用更强[27]。补充VitD治疗的临床试验证实补充VitD治疗有维持缓解和减少复发的作用，但是VitD治疗的最佳剂量和方式及目标血浆VitD水平仍未有统一结论，同时需要更多的前瞻性临床试验研究来验证VitD对于高危个体的预防发病作用。尽管越来越多的研究证实VitD在IBD发病中有重要作用，但大多数临床医生并没有测定血浆VitD水平的习惯及进行补充VitD治疗的意识。对于IBD患者应常规监测其VitD水平，对VitD缺乏的患者应进行补充VitD治疗。

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R 574doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.024

2015-10-21)