脑复苏药物治疗新进展

勉闻光，郑良成，黄　珍



·综述与讲座·

脑复苏药物治疗新进展

勉闻光，郑良成，黄珍

肺复苏；药物治疗；研究进展

对长期的意识障碍例如植物状态、最低意识状态的大脑功能进行恢复，在某些患者中是可能的。脑部SPECT、PETCT以及MRI扫描表明大脑处于休眠、不运作状态，但是多年之后，一些患者的可行的大脑区域能够恢复活动。大脑功能的改善可能是自发的，或被药理、电或磁等刺激的。近年脑复苏已成为研究热点，鉴此，笔者就脑复苏药物治疗进展综述如下。

1　多巴胺类药物

多巴胺通路在各种各样的功能中发挥作用，包括行为、情绪、语言、运动控制、下丘脑功能以及觉醒。对于多巴胺能药物在意识障碍中的作用，一些研究已经证实了它们在意识障碍中的潜在有效性。帕金森综合症患者在使用多巴胺受体激动剂后促使患者觉醒的良好结果，促进了对多巴胺受体激动剂在脑损伤昏迷患者中潜在的促醒疗效的研究[1]。多巴胺受体激动剂可以增加多巴胺的产生，增强多巴胺受体的活动，并且抑制多巴胺的再吸收[2]。已经有研究显示，增强多巴胺通路的药物能改善中重度脑损伤患者认知的警觉性和意识[3]。

1.1阿曼他丁阿曼他丁作用于多巴胺正调节活动，阿曼他丁在帕金森综合征患者中的使用突显了它潜在的神经激动作用，并且激发了它对刺激后大脑损伤患者觉醒的潜在作用。阿曼他丁潜在的不良作用包括过度刺激、周围水肿、网状青斑以及癫痫发作阈值的降低。但是，阿曼他丁潜在的促醒作用被认为可能是对意识障碍患者的一个有吸引力的治疗选择。在后天脑损伤昏迷患者中使用阿曼他丁促进脑复苏的研究中，Patrick等人[4]进行了一项随机试验，评价阿曼他丁在损伤后一个月仍处于低应答状态的儿童和青少年中的应用，与没有服用药物的时候对比，患者服用阿曼他丁后意识有很明显的改善，但是因为没有对照组以及样本量很使得很难评价阿曼他丁的效果。然而，结合没有明显的不良作用与积极的试验结果，可以认为阿曼他丁也许是儿童和青少年昏迷患者觉醒的一个可行的选择。还有两个研究显示患者的结局指标有所改善，有一个研究表明在使用阿曼他丁1周后，患者残疾评定量表分数有明显改善，但是在对方向的第一反应与药物干预前无显著差异[5]。第二个研究显示患者在接受阿曼他丁治疗后，格拉斯哥昏迷评分有显著改善，并且死亡率有所降低[6]。在一项不完全是昏迷患者的研究中，值得注意的是患者在接受阿曼他丁治疗后，细微精神状态，格拉斯哥预后评分，认知功能性评定的分数有显著的改善[3]。

1.2溴麦角环肽溴麦角环肽是一种麦角菌的多巴胺受体激动剂，主要作用于影响黑质纹状体区域的D2受体。一个评价在后天脑损伤患者中使用溴麦角环肽进行昏迷促醒的研究中[7]，与其他文献报道类似的脑损伤植物状态患者相比，显示使用溴麦角环肽能促进患者的复苏，但由于样本量小，该研究的方法学质量低，很难得出溴麦角环肽对昏迷患者复苏有影响的结论[1]。不过，有证据表明溴麦角环肽与其他康复策略结合，可以改善昏迷中功能性和认知的复苏[1]。另一研究表明，多巴胺受体激动剂溴麦角环肽对5个脑损伤后植物状态患者的意识有改善[7]。

1.3左旋多巴/卡比多巴左旋多巴基本是一个惰性物质，通过多巴胺脱羧而激活。在多巴胺神经终端由芳香族氨基酸脱羧酶脱羧(AADC)实施脱羧，而且在外围组织引起不良作用。卡比多巴抑制外周的脱羧，让左旋多巴到达中枢神经系统，从而提高其效用，减少不良作用。初步的非随机的研究表明，左旋多巴/卡比多巴可能对脑损伤非病灶损伤仍处于持续植物状态的患者有作用[8-11]。在使用左旋多巴后，这些患者的痉挛状态和僵硬度有所缓解，不仅他们的帕金森症状减少，而且患者从意识障碍中恢复4 d到1个半月[8]。有研究显示在8个脑损伤患者中使用左旋多巴，有7个患者在意识水平上有标志性的提高，然而样本量小以及缺少对照组使得更难得出明确的有效结果。在Meyer等人的系统评价中，得出有四级证据表明，左旋多巴/卡比多巴可以改善后天脑损伤患者昏迷中的意识水平[1]。

1.4哌醋甲酯哌醋甲酯是非特异型的突触前儿茶酚胺拟似物，已经有报道显示它能促进脑损伤患者的觉醒[12]。哌醋甲酯的主要作用取决于改善脑损伤后的注意力失常，一项双盲、安慰剂对照研究表明它在中度到重度创伤性脑损伤患者治疗中，患者的认知行为(信息处理的速度和注意力)有所提高[13]。到目前为止，哌醋甲酯主要用于脑损伤患者，也用于由于严重认知损伤或者自发地恢复中等程度意识的患者。哌醋甲酯能够改善这些患者的觉醒和注意力不集中直到完全恢复。在这些病例中，哌醋甲酯可能影响患者的认知领域。有些作者已经表明哌醋甲酯在半昏迷和昏迷患者中的有力作用，这类患者只有低水平的意识[14]。

1.5阿扑吗啡阿扑吗啡是一个很好的公认的多巴胺受体激动剂，由于会产生恶心呕吐症状，它的使用受到了限制。最低意识状态患者使用阿扑吗啡的单一病例报告表明，脑损伤后的意识损伤可能是由于多巴胺的不足[15]。一个前瞻性病例分析显示，阿扑吗啡连续皮下给药能够提高大多数患者的意识。

2　GABA能药物

GABA系统包括各种受体以及受体亚型。但是，只有GABA-A受体氯离子通道大分子复合体与镇静剂、抗焦虑药、肌肉松弛剂、抗惊厥剂的药物属性有关。GABA能药物有助于脑复苏的可能机制：药物作用于广泛分布于大脑的GABA-A或GABA-B受体，调制脊髓的部分活动，从而增强谷氨酸受体活动、抑制大脑皮层的超负荷、减少过度紧张来增强大脑皮层的活动。

2.1唑吡坦唑吡坦是一种GABA-A受体激动剂，通过与ω-1受体亚型选择性的结合来增强GABA-A受体功能。唑吡坦已经出现在一些研究中，尤其是改善患者的植物状态或中风症状。在正常大脑中，唑吡坦优先结合GABA-A的ω1亚基，被用于诱导睡眠。然而，在脑损伤后再休眠的大脑中，唑吡坦可能会发挥相反的作用——在口服30 min后，它显示能增强大脑的功能[16]。2000年报道一个被定义为植物状态持续3年的患者，在服用唑吡坦后意外发生短暂的觉醒和意识恢复[17]。由于唑吡坦半衰期较短，它的效果比较短暂。但在每天使用后，它的效果可以重现。并且患者每天使用，在3～6年期间没有发现长期的不良作用。另有研究表明，唑吡坦对最低意识状态的患者有效，并且还有一个显示该药物可以有效缓解心脏骤停后大脑长期缺氧的症状[18]。而近年来，前瞻性的多个患者研究也显示类似的结果。有研究显示脑损伤患者在服用唑吡坦后，通过脑部SPECT、PET、MRI以及MEG扫瞄结果发现大脑无功能区域再次开始运作[19]。为了明确唑吡坦在意识障碍患者中能促进脑复苏的有效性证据，已经有研究者推出了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验[20]。唑吡坦引起神经功能恢复的机制还不清楚，可能是唑吡坦可以促进休眠神经网络的再活动。

2.3巴氯芬巴氯芬是一种中枢神经系统GABA-B受体激动剂，可以进入脑脊液(鞘内管理)治疗锥体束系统损伤患者的弥漫性痉挛状态。有案例报告表明鞘内巴氯芬可以唤醒植物人状态的病人[21]。该药物的作用机制还不清楚，但提出了两种可能的机制：一种是低水平的巴氯芬浓度通过作用于突触后GABA-B受体，可能有利于促皮质激素-丘脑-皮层的连接功能的恢复，刺激觉醒和意识。另一种是从脊髓外围区域的中枢神经系统的刺激向心输入刺激[21]。

3　三环类抗抑郁药

研究表明，在严重脑损伤后植物状态的患者中，三环类抗抑郁药(阿米替林、地昔帕明、普罗替林)能够促进觉醒[22]。三环类抗抑郁药降低去甲肾上腺素和5-羟色胺的再吸收，增加细胞外的这些神经递质的浓度和功能。在这些区域，依赖于这些神经递质，神经递质水平的正常化和突触的反馈促使大脑功能的改善。三环类药物被用于此目的的例子有阿米替林和地昔帕明，已经被证明可以提高严重脑损伤患者的认知[23]。同样，普罗替林也在用于脑损伤患者的促醒时，表现出有效的兴奋作用[24]。

综上所述，这些药物在治疗意识障碍(昏迷、植物状态、最低意识状态)患者中都有一定的效果，有研究表明部分患者在使用上述药物后，意识在一定程度上有所恢复或改善。但由于大部分的研究样本量小，方法论质量低，或是没有对照组的单中心临床研究，没有高质量的证据明确得出药物干预的显著效果。因此，还需要进一步的研究，为意识障碍患者的治疗提供更可靠的临床证据。

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(本文编辑：甘辉亮)

单位]524005广东 湛江，解放军第四二二医院(勉闻光、郑良成)；广州暨南大学药学院(黄珍)

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B

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.04.035

2015-12-20)