热休克蛋白：肿瘤治疗的新希望

急性微生物感染能抗肿瘤？

  大肠杆菌在治疗肿瘤上也有一定的疗效

细菌、病毒等许多微生物都有可能感染人体，这之后大致有两种结局：急性感染和慢性感染。微生物慢性感染不仅会导致各种炎症等疾病，而且还可诱发肿瘤，例如胃幽门螺旋杆菌感染可引起胃癌。在对微生物感染研究取得进展以前，人们普遍认为，微生物感染是对人体健康有害的。然而，越来越多的证据却表明：病原微生物持续存在的慢性感染对人体有害，而感染的微生物最终被清除的急性感染则可能会给人体带来益处。

早在17世纪末，科利（Coley）等人就尝试使用化脓链球菌提取物注射的方法治疗肿瘤患者，这种治疗会引起患者产生39℃的高烧，而高烧能够起到杀死肿瘤细胞的作用，对部分患者有很好的疗效。后来，又有人尝试使用大肠杆菌、牛型分枝杆菌、埃及病毒等微生物治疗各种肿瘤，也都取得了一定的疗效。微生物感染治疗肿瘤既然有这么好的效果，为什么没有应用到肿瘤的临床治疗中呢？由于这些早期临床试验是直接用微生物感染患者或使用微生物粗提取物向患者注射，这些治疗方式都存在一定的安全隐患，而且在那时，研究人员对微生物抗肿瘤的机制还不清楚，这些原因直接或间接地阻断了利用微生物感染治疗肿瘤的尝试。

热休克蛋白免疫功能的发现

随着分子免疫学的发展，人们逐渐认识到，我们身体中有一种T淋巴细胞（也称T细胞），该细胞对于消灭肿瘤至关重要。然而，T细胞对肿瘤的活化和杀伤需要满足两个条件，一是识别什么是肿瘤细胞，二是需要炎症因子的刺激。那么T细胞是如何识别肿瘤细胞的呢？原来，急性微生物感染通常引起发热等症状，肿瘤细胞相对于正常细胞而言不耐热，因此身体发热可杀死肿瘤细胞并诱导身体产生一种应对高温的蛋白——热休克蛋白，热休克蛋白结合肿瘤的抗原（即携带肿瘤细胞的“指纹信息”），并将结合的肿瘤抗原最终呈递给T细胞（即将肿瘤指纹信息“告诉”T细胞）。因此，T细胞就能识别肿瘤细胞并将其杀伤和清除。

T细胞的活化还需要炎症因子。那么，炎症因子是如何产生的呢？我们的身体细胞表面和细胞内部存在许多模式识别受体，模式识别受体具有识别外来微生物的特异性。一旦发现外来感染的微生物，就会刺激细胞产生炎症因子，以对抗微生物的感染。炎症因子实际上和我们通常说的发炎密切相关，在微生物感染的情况下，身体会大量产生炎症因子。这些炎症因子会促进T细胞生长，从而有助于对肿瘤细胞进行杀伤和清除。研究发现，热休克蛋白本身能作用于多种模式识别受体，进而产生炎症因子，这会进一步刺激杀伤肿瘤的T细胞的生长，发挥抗肿瘤的作用。

基于对热休克蛋白在激活抗肿瘤T细胞免疫功能中的认识，近年来，用热休克蛋白gp96治疗肿瘤的临床试验相继在美国、英国、德国的医院或癌症中心展开研究。目前，热休克蛋白主要用于肾癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胃癌、肺癌等肿瘤的治疗，临床试验结果发现，其对于治疗恶性肿瘤安全有效，能显著延长肿瘤患者的生存期，部分患者甚至能治愈。目前，美国食品药品监督管理局和欧盟药监局已经批准利用热休克蛋白gp96自体免疫治疗黑色素瘤、肾癌、脑瘤等多种肿瘤。值得一提的是，2009年4月，世界疫苗大会将“热休克蛋白自体肿瘤治疗疫苗”评价为目前最好的恶性肿瘤治疗性疫苗，这使得利用微生物感染治疗肿瘤这一古老的方法重新焕发出了勃勃生机。

肿瘤也可

预防吗？

肿瘤是人类的梦魇，尤其恶性肿瘤已成为我国因病死亡的第一杀手。近20年来我国癌症死亡率上升了近30%，既然急性微生物感染可以增强机体抗肿瘤的T细胞免疫，那么是否可以通过微生物疫苗免疫的方式预防肿瘤呢？答案是肯定的，有大量临床统计数据表明：每1～2年，至少被流感病毒、细菌等感染而发烧一次的人比从不被感染、发烧的人患皮肤癌、脑瘤等各种肿瘤的发病率明显更低。尽管急性微生物感染可预防肿瘤，但出于安全性和伦理等原因的考虑，让健康人有意识地感染病毒或细菌来预防肿瘤并不现实。为此，科学家们正探索利用微生物制剂免疫接种的方式预防肿瘤，赫伯姆（Hobohm，德国应用科学大学）等人建议：健康人可以定期注射免疫微生物制剂，激活模式识别受体，进而增强身体抗肿瘤的T细胞免疫能力。另外，我国科研人员（中科院微生物所孟颂东团队）也于2013～2015年利用热休克蛋白gp96激活T细胞、增强抗肿瘤的免疫应答，通过动物试验和临床肿瘤样本检测，发现该疗法可有效预防和治疗乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等肿瘤发生。因此，利用热休克蛋白免疫预防肿瘤是非常有前景的方法，对于肿瘤这样的慢性病预防远比治疗更高效。相信经过科学家的不懈努力，总有一天，人们能像预防传染病一样，通过打疫苗的方式预防肿瘤。