神经内分泌瘤药物治疗进展

陈浩，石欣，陈刚

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009; 2.东南大学附属中大医院 普外科，江苏 南京 210009;3.南京大学医学院附属鼓楼医院 普外科，江苏 南京 210008)



·综 述·

神经内分泌瘤药物治疗进展

陈浩1，石欣2，陈刚3

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009; 2.东南大学附属中大医院 普外科，江苏 南京 210009;3.南京大学医学院附属鼓楼医院 普外科，江苏 南京 210008)

据SEER数据库统计，神经内分泌瘤的发病率与患病率增长迅速。近年来，国内关于神经内分泌瘤的报道日益增多，以外科手术治疗为主、辅以药物等非手术治疗是目前主流的治疗方案。本文作者就神经内分泌瘤近期的药物治疗进展作一综述。

神经内分泌瘤；细胞毒性化疗药物；生长抑素类似物；靶向治疗药物；综述

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一组起源于弥散的神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤，虽然各个部位的NEN临床表现与恶性特征各异，但具有相似的病理特征。根据ENETS/WTO分类，可分为分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)，其中前者包括G1与G2，后者为G3。据统计，近30多年来NEN的发病率增加至5倍，这与诊断技术及对疾病认识的提高密不可分。NET通常进展缓慢，大部分就诊患者已处于进展期，甚至出现远处转移，故其真正的发病率与患病率很可能被低估[1]。近年来，随着对NET生物学与遗传学领域的进一步认识，在其诊断与治疗方面取得了显著的进展[2-3]。

对大多数NET患者来说，手术是唯一能够达到根治效果的治疗方法，故为首选。同时对于无法行根治性手术切除的转移性NET，唯一有效的仍是原发肿瘤的完整切除。然而，许多患者尽管达到了R0切除，仍然出现术后复发。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)的患者术后31.5个月内约有23%的出现复发[4]，而伴有肝脏转移的患者仅有6%～30%的拥有5年的无病生存期[5-6]。因此，进行术后的辅助治疗以减少复发几率是十分必要的。同时，对于失去手术机会的患者，寻找合适的治疗方案，以延长生存时间，提高生活质量，具有重要的意义。目前NET的非手术治疗以药物治疗多见，主要的治疗药物包括细胞毒性化疗药物、生长抑素类似物以及靶向治疗药物等。

1 细胞毒性化疗药物

目前已有许多化疗药物应用于NET的治疗，尤其是伴有远处转移的胰腺等前肠NET患者。对于小肠的NET，全身化疗的响应率仅为15%[7]；而后肠器官的NET则缺乏数据证明其疗效。主要的化疗药物方案包括链脲霉素(streptozotocin，STZ)、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)以及以STZ或TMZ为基础的联合化疗等。近期，Aoki等[8]进行了一项回顾性多中心调查，该调查纳入了1995年至2011年接受STZ治疗的54例伴有远处转移的GEP-NET患者，其中肝脏转移53例，淋巴转移26例，腹膜转移3例，肺转移2例，其他部位转移10例；调查发现，54例患者中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)与中位总生存期(overall survival，OS)分别为11.8个月与38.7个月，其中13例STZ单药治疗的患者，响应率为35.7%(其中pNET为40%，胃肠道NET为25%)。欧洲神经内分泌瘤协会推荐将STZ作为无法手术切除的进展期pNET的一线治疗方案[9]。

近期一些小样本回顾性研究以及前瞻性研究结果显示，TMZ也同样有效，且药物毒副作用小，建议将TMZ以及以TMZ为基础的联合化疗作为NET的一线治疗方案。Abbasi等[10]调查了21例生长抑素类似物治疗及化疗失败的转移性NET患者，经过TMZ联合卡培他滨(即CAPTMZ)方案治疗后，12例患者出现部分缓解，5例患者病情稳定，中位PFS为16.5个月，且药物毒性可耐受。ECOG-ACRIN癌症研究小组正在进行的一项多中心随机对照的临床Ⅱ期研究[11]。该研究将纳入至少138例转移性或是无法手术治疗的pNET患者，通过测定PFS、OS等指标，对比单药TMZ与CAPTMZ方案治疗差异，评价其疗效，截至2015年1月31日，已有67例患者入组。

2 生长抑素类似物

NET通常伴有生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)的高水平表达，包括SSTR1～SSTR5，尤其是SSTR2占主导地位，在超过80%的中肠NET以及pNET均伴有SSTR2的表达，但在胰岛素瘤中仅有50%的表达该亚型受体[12]。Song等[13]回顾性地研究了199例经手术治疗后pNET患者的预后与SSTR表达水平的关系，发现162例(约81.4%)表达了超过一种SSTR亚型，其中功能性pNET的SSTR表达显著高于无功能性pNET，且SSTR(+)的患者，尤其是SSTR2(+)与SSTR5(+)，具有更好的预后，这与对生长抑素类似物治疗的敏感密不可分。生长抑素类似物竞争性地与SSTR结合，从而达到控制症状、抑制肿瘤增殖的效果。

临床上治疗NET最常用的两种生长抑素类似物为长效奥曲肽和兰瑞肽。一项关于长效奥曲肽的双盲多中心临床Ⅲ期研究结果[14]显示，30 mg·月-1长效奥曲肽治疗G1中肠NET患者具有显著的效果，PFS为14.3个月，而安慰剂组仅为6个月。Shen等[15]发现,在确诊晚期NET的12个月内，接受长效奥曲肽治疗的233例患者，中位OS为35.22个月，而未接受治疗组仅为19.15个月；分析显示，无论存在类癌综合征与否，其均显著提高患者生存期。目前就长效奥曲肽的使用剂量上仍存在争议。Anthony等[16]发现，接受40、60 mg·月-1的患者达到疾病稳定的分别为55%和50%;而Shen等[17]的研究则认为20～30 mg·月-1与>30 mg·月-1无显著差异。另一项关于兰瑞肽治疗转移性肠胰NET患者的研究[18]结果显示，兰瑞肽组的2年无进展生存率为65.1%，安慰剂组为33.0%。2015版NCCN指南[19]推荐长效奥曲肽20～30 mg·月-1用于NET患者症状的控制，并根据实际情况适当加量，同时建议长效奥曲肽20～30 mg·月-1联合兰瑞肽120 mg·月-1用于控制转移性GEP-NET患者的肿瘤生长，推荐等级为2A级。此外pasireotide、telotristat etiprate等生长抑素类似物的疗效尚在进一步研究中。然而，对于一些NET患者，在接受生长抑素类似物治疗一段时间后出现了耐药现象，这可能与SSTR表达减少、药物代谢动力学的改变以及NET细胞替代途径激活等有关。

3 靶向治疗药物

目前对于NET的靶向治疗药物主要为舒尼替尼以及依维莫司，NCCN指南推荐两者为晚期pNET的一线治疗方案，而对于胰腺外的晚期NET仅推荐依维莫司，且推荐等级为3级[19]。舒尼替尼为血管内皮生长因子受体阻滞剂，可抑制多种酪氨酸激酶受体，如PDGFR、VEGFR1～3、FLT-3、RET以及c-KIT等。在舒尼替尼治疗pNET的Ⅲ期随机对照试验[20]中，舒尼替尼组的中位PFS为11.4个月，显著高于安慰剂组的5.5个月，同时在该研究中发现联合生长抑素类似物与否，中位生存时间无明显差异。舒尼替尼对胰腺外NET的疗效尚不确切，目前正在进行一项Ⅱ期随机对照试验，研究将对比舒尼替尼联合兰瑞肽与兰瑞肽单药用于转移性中肠NET的治疗效果，该结果将为是否对晚期胰腺外NET应用舒尼替尼提供有力证据。依维莫司为mTOR抑制剂，通过PI3K-Akt-mTOR途径抑制肿瘤生长、增殖以及转移。依维莫司的Ⅲ期随机对照试验RADIANT-3[21]纳入了410例进展期pNET患者，研究发现依维莫司组中位PFS为11个月，而安慰剂组仅为5.4个月。进一步的Ⅲ期随机对照试验RADIANT-4[22]则证明了依维莫司治疗胃肠道等非胰腺神经内分泌瘤的有效性，研究总计纳入了胃肠道及肺等神经内分泌瘤患者302例，175例胃肠道NET以及36例未知原发部位的患者中依维莫司组中位PFS分别为13.1、13.6个月，安慰剂组中位PFS分别为5.4、7.5个月，而OS以及肺神经内分泌瘤治疗效果则有待进一步数据分析。

同时，Hobday等[23]进行了西罗莫司联合贝伐单抗治疗pNET的临床Ⅱ期研究，在符合评估标准的56例患者中6个月PFS为79%，中位PFS为13.2个月，中位OS为34个月，疗效较确切。Katsuta等[24]通过研究pNET肿瘤干细胞特性发现,CD73抑制剂APCP能够减慢体内外ALDH高表达细胞的运动以及肿瘤形成，且临床样本免疫组化分析显示CD73表达与肿瘤侵入其他器官显著相关，该研究有望为pNET干细胞靶向治疗提出了新的治疗靶点。

此外，在评价药物疗效的同时须关注药物的毒副作用以及费用，根据患者耐受力，选择合适的药物治疗方案。然而，鉴于疗效的不确定，对于NET患者药物治疗的选择顺序、剂量等尚无统一标准，为下一步迫切需要解决之难题。现阶段，各种药物的临床与基础研究仍在进行中。尽管国内已有大量关于NET的资料报道，但以小样本回顾性病例报道居多，循证医学级别低，缺乏前瞻性的临床研究。各大医疗机构应逐步开展相关研究，与国际相关研究机构接轨，收集并分析相关数据，为国内NET患者的治疗开辟新的道路。

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2016-03-18

2016-05-04

南京市卫生局重点项目(ZKX14023)

陈浩(1991-)，男，福建宁德人，在读硕士研究生。E-mail:15050537073@163.com

石欣 E-mail:shixined@126.com

陈浩，石欣，陈刚.神经内分泌瘤药物治疗进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：797-800.

R736

A

1671-6264(2016)05-0797-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．034