子宫恶性具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤1例病理分析

张爱兵 李 俊

江苏省高邮市人民医院病理科 江苏高邮 225600



子宫恶性具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤1例病理分析

张爱兵 李 俊

江苏省高邮市人民医院病理科 江苏高邮 225600

子宫恶性肿瘤 具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤 病理分析

具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤(PEComa)是由血管周上皮样细胞(perivascular epithelioid cell，PEC)构成的在组织学和免疫表型上有特异性的一组间叶源性肿瘤。由于其组织起源及发病机制仍不清楚，故PEComa是否属于独立的疾病尚无定论。许多临床和病理医师对将这种发生在不同部位、形态学和免疫组化相似的肿瘤归入同一肿瘤家族尚持质疑态度。笔者就本院临床病理学检查所获得的1例子宫恶性PEComa进行临床病理分析，并复习相关文献以提高临床及病理医生对该类肿瘤的认识。

1 病历报告

1.1 材料收集 收集江苏省高邮市人民医院经病理确诊的子宫恶性PEComa标本1例。患者43岁，B超检查发现盆腔包块3天而入院。患者平素月经规则无改变、无腹痛、无消瘦。查体：下腹部扪及一巨大包块至脐平。B超报告提示：盆腔见一肿块，(15.4×11.2)cm，中等偏低回声团块。肿瘤标记物检查正常。术中见腹腔内血性液体约200mL，子宫前壁见一巨大分叶状肿块，(17×13×8)cm，肿块质脆，表面布满血管与肠系膜、网膜黏连并有血管相通，双侧附件外观正常，右侧髂血管淋巴结肿大，遂行全子宫+双附件+盆腔淋巴结清除术。

1.2 方法 标本经10%中性福尔马林固定，常规取材、脱水，石蜡包埋，厚4μm切片，行HE染色。显微镜观察肿瘤组织形态。免疫组化染色采用En Vision两步法，所用抗体Vimentin、CD34、SMA、PR、S-100、CD10、CK(AE1/AE3)、HMB45、Melan-A及免疫组化试剂盒均购自上海基因科技试剂公司。所用抗体均为工作浓度，设阴性和阳性对照。

2 结果

2.1 肉眼直接观察 送检子宫(9×5×3)cm，子宫前壁浆膜面见一肿块(17×13×8)cm，分叶状，肿块切面实质性、多彩状、质地中等，局部黏液样变性、囊性变，并呈舌状在子宫平滑肌间生长。子宫肌间见直径1.0～1.5cm灰红色肿块2枚，实质性、编织状。子宫内膜厚0.2cm，未见明显异常。另送检网膜结节(2×2×1)cm，切面淡黄灰白色，质地中等。

2.2 镜检 肿瘤主要由圆形、梭形及多角形上皮样细胞组成，胞质嗜酸性颗粒状或透明，核圆，核仁明显，核分裂易见，可见病理性核分裂。间质中有丰富的薄壁小血管，部分呈网状分布，亦可见散在厚壁血管、管壁透明变性，瘤细胞常围绕血管呈巢状、片状排列。肿瘤组织局部可见片状出血、凝固性坏死及囊肿形成。另送检网膜结节显微镜下亦显示为肿瘤组织。

2.3 免疫表型 瘤细胞Vimentin、HMB45、Melan-A(+)，SMA散在(+)，CK(AE1/AE3)、CD10、CD34、S-100和PR(-)。

2.4 病理诊断 子宫恶性PEComa，侵犯网膜；盆腔淋巴结未见肿瘤转移。子宫肌间多发性平滑肌瘤。

3 讨论

3.1 PEComa概述 对于PEComa的认识最初源于肾和肝血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞“糖”瘤、淋巴管平滑肌瘤病等三种肿瘤。1992年Bonetti等[1]首次提出血管周上皮样细胞(PEC)这一概念，PEC表达肌细胞和黑色素细胞标记物。1996 年Zamboni 等将这些发生在不同部位、具有相似的基本形态及特殊的免疫表型特点的肿瘤定义为PEComa。正常人体中并没有PEC，但大致可从血管平滑肌脂肪瘤和透明细胞“糖”瘤中了解到PEC的形态特征：细胞因胞质透亮或呈淡嗜伊红色细颗粒状而呈上皮样改变，PAS染色阳性但不耐淀粉酶消化，细胞核小，圆或卵圆形，可有小核仁，核内包涵体偶见。

PEComa家族中有常见的血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞“糖”瘤、淋巴管平滑肌瘤病和一些随后相继报道的形态学及免疫表型特点与其不尽相同的器官(其中最多发的是子宫和胃肠道)、腹内、软组织及骨的透明细胞肿瘤，并以多样化的名称描述之，包括肝镰状韧带/圆韧带透明细胞肌黑色素性细胞肿瘤、单型上皮样血管平滑肌脂肪瘤、原发性肺外糖瘤和腹盆腔血管周围上皮样细胞肉瘤等[2,3]。2013年版WHO软组织和骨肿瘤分类将PEComa定义为“一种在病理组织形态和免疫组织化学表型上具有血管周上皮样细胞特征的间叶性肿瘤”[4]。

3.2 子宫PEComa的临床病理学特征 目前关于PEComa的起源及发病机制尚未完全研究透彻，大多数研究推测PEC可能起源于一个可以分别向平滑肌瘤样及脂肪瘤样分化并伴有黑色素生成的原始间叶细胞。基因方面的研究结果显示PEComa家族的部分肿瘤与结节性硬化症(TSC)的基因突变相关。

3.2.1 临床特征。子宫是女性生殖系统中PEComa最常见的发生部位，好发于子宫体肌层、浆膜下，少数发生于黏膜下、宫颈。患者的发病年龄分布较广(19～79岁)，平均年龄45岁，多为中青年女性。临床症状多为不规则阴道出血，腹部肿块，下腹疼痛或在手术中偶然发现。肿块大小多为2～5cm，也可达10 cm以上。术前影像学检查无特异性，可类似平滑肌瘤或呈分叶状不均质性似子宫内膜间质肉瘤。

3.2.2 病理诊断。PEComa通常无包膜，边界多清晰，大体切面色灰白、灰红或灰黄，部分鱼肉状，质地细嫩或软，可伴出血、坏死及囊性变。结合日常工作经验并复习文献，总结PEComa形态学特点如下[1,5]：①丰富的血管结构，间质中可出现类似于肾透明细胞癌中细的分支状毛细血管，亦可见到厚壁且常常透明变性的细动脉和小动脉，且常能见到临近间叶组织的透明变性。②瘤细胞胞质因轻度嗜酸或透明而呈上皮样改变，排列成索状、巢状，偶可为片状，常呈放射状围绕血管分布，邻近血管的PEC呈上皮样改变，远离血管的PEC呈梭形，似平滑肌细胞。肿瘤组织中上皮样细胞和梭形细胞的比例各不相同。③细胞形态一般无明显多形性，部分可出现非典型改变，表现为细胞形态怪异，核大，染色质深染，有明显核仁。在69%的病例中可看到多核巨细胞，有35%的病例可见到所谓的“蜘蛛细胞”，而所谓的“蜘蛛细胞”是指中央为嗜酸性区域而周围有亮区的巨细胞，细胞核居中或偏位，可单核或多核，似蜘蛛状细胞或神经节细胞。核分裂像变化相当大(0～50个/50)HPF，大部分病例是0个/50HPF。

3.2.3 免疫表型。黑色素标记物和肌源性标记物双向阳性表达是PEComa的特征，黑色素标记中HMB45最敏感，其次分别为Melan-A和MiTF；肌源性标记物如α-SMA、MSA和calponin等在大部分病例中亦可表达。文献报道80%的病例黑色素标记物和肌源性标记物两者能同时表达，故若肌源性标记物阴性尚不能完全排除PEComa的诊断[6]。上皮样PEC以表达HMB45为主，梭形PEC以表达肌源性标记物为主，还可表达PR，PR在以梭形细胞为主的PEComa的发生中可能起了一定的作用。另有少数病例可表达CDl17、TFE3和cyclinD1。PEC较少表达desmin，一般不表达CK、S-100蛋白。CD1a在PEComa中的表达不一，复习文献报道CD34均为阴性。最新有研究结果显示PEComa的大部分细胞对组织蛋白酶K的表达阳性率明显高于HMB45、Melan-A及SMA[7]，有待于将来进一步广泛应用于临床病理诊断中证实。

3.2.4 鉴别诊断 需要与PEComa鉴别的肿瘤很多：①以上皮样PEC为主的PEComa需与上皮样平滑肌瘤鉴别，虽然两者都含有厚壁的血管，但PEComa的间质中尚含有丰富的毛细血管网是上皮样平滑肌瘤所见不到的，另外PEComa可同时出现多核巨细胞和所谓的“蜘蛛细胞”。免疫组化上PEComa双向阳性表达黑色素标记物和肌源性标记物，而上皮样平滑肌瘤对肌源性标记物表达，对黑色素标记物一般不表达，有助于两者的鉴别。②以梭形细胞为主的PEComa需与平滑肌瘤或平滑肌肉瘤鉴别，独特的组织学形态及免疫组化HMB45 阳性，支持PEComa的诊断。③与黑色素瘤及软组织透明细胞肉瘤鉴别，由于部分PEComa形态学上是以上皮样和梭形细胞混合的形式存在，且偶尔可出现明显的核仁，此时就需与黑色素瘤及软组织透明细胞肉瘤鉴别，免疫组化很有帮助，PEComa常S-100阴性、SMA阳性，而黑色素瘤及软组织透明细胞肉瘤常S-100阳性、SMA阴性。④与各种上皮性肿瘤鉴别：由于PEComa不表达CK及EMA，故通过免疫组化可与各种上皮性肿瘤(如未分化癌、透明细胞癌和转移性乳腺小叶癌等)相鉴别。⑤与低级别子宫内膜间质肉瘤鉴别：低级别子宫内膜间质肉瘤也具有丰富的毛细血管网和舌状生长方式，但PEComa间质中的厚壁血管和偶见的裂隙是前者所不具备的，且PEComa黑色素标记物阳性，CD10虽可阳性但通常为局灶表达，而低级别子宫内膜间质肉瘤的CD10常弥漫强阳性表达。

3.3 PEComa良、恶性标准 由于PEComa病例较少，目前尚无定义PEComa良、恶性的诊断标准。与其他类型的恶性肿瘤相似，提示为恶性PEComa的一些参数包括肿瘤大小、瘤细胞密度、核异型性、核分裂像、凝固性坏死和生物学行为。Folpe 等[8]2005年报道一组软组织和女性生殖道PEComa并文献复习, 提出PEComa暂行良、恶性分类标准：①具有两个或更多下列相关指标者诊断为恶性PEComa：肿瘤直径>5cm；呈浸润性生长；高级别的核和细胞丰富度；核分裂像≥1/50HPF；凝固性坏死；血管侵犯。②恶性潜能未定的PEComa(PEComa-UMP)仅有核的多形性/多核状巨细胞；或仅肿瘤直径>5cm而无其他组织学异常。③良性PEComa为肿瘤直径<5cm且无其他组织学异常。2013版WHO骨和软组织肿瘤分类标准中未明确提出恶性PEComa的诊断标准，但指出有浸润性生长、细胞明显丰富、核增大深染、分裂活性高、不典型核分裂像及凝固性坏死可视为恶性[4]。参照此标准，本例符合恶性PEComa的病理诊断。

3.4 治疗与预后 手术完整切除是目前PEComa的主要治疗方式，子宫PEComa建议将子宫及双侧附件切除。复习文献发现，目前对一些因肿块巨大而不能手术者，以及PEComa发生播散或多处转移患者的治疗尚缺乏有效手段，常规放、化疗均不能明显提高患者的疗效。有研究结果表明[5,9]，活化的mTORC1对PEComa的治疗有明显作用，在动物TSC模型中进行的临床前期阶段的研究中雷帕霉素(一种特效的mTOR抑制剂)已取得显著的疗效。新近Wagner和Italiano等采用口服西罗莫司(mTOR抑制剂)治疗恶性PEComa，治疗前后的影像学资料对比显示PEComa对西罗莫司有反应，说明其将来可作为PEComa的靶向用药，但仍有待于进一步临床病例的试验。恶性PEComa同其他高度恶性肉瘤一样，可以导致多发转移和死亡。伍健等[10]总结了国内外报道的16例子宫恶性PEComa，其中大部分病例发生复发与转移，提示其预后较差。本例患者术后复发2次，再入院行手术治疗，术后病理同首次。

4 小结

子宫PEComa有独特的组织学形态(具有血管周上皮样细胞特征)、免疫组织化学表型(黑色素及平滑肌标记物阳性)及超微结构特征。由于所报道子宫PEComa病例不多，加之目前没有一种抗体百分之百表达，所以易被误诊，对其组织起源、良恶性标准和临床预后也有待进一步深入研究，患者术后长期密切随访是必要的，分子靶向治疗或许将成为今后研究的重点。

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(2016-08-14 收稿)(张爱国 编辑)

张爱兵(1975-)，男，副主任医师，本科。研究方向：肿瘤病理。

R 737.3

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2095-2694(2016)06-451-04