《在2型糖尿病患者预混胰岛素类似物起始、强化、转换方案的临床指导》解读

2016-03-02姚斌

糖尿病天地(临床) 2016年10期

关键词：类似物甘精糖化

姚斌

中山大学附属第三医院内分泌科

《在2型糖尿病患者预混胰岛素类似物起始、强化、转换方案的临床指导》解读

姚斌

中山大学附属第三医院内分泌科

预混胰岛素治疗方案是2型糖尿病胰岛素治疗中的常见方案。一项大型临床研究调查了我国2009～2012年我国2型糖尿病患者的药物治疗情况：在我国口服药和胰岛素联合治疗的患者中，预混胰岛素为最主要的胰岛素治疗方案，其次为基础胰岛素方案，餐时胰岛素和餐时-基础胰岛素方案使用最少。可见，预混胰岛素在临床中占有重要的地位。预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。

相比预混人胰岛素，预混胰岛素类似物更具优势，其中的速效成分具有达峰时间更快、峰值浓度更高，而中效成分则能够持续缓慢吸收，能够更有效地控制餐后和空腹血糖。临床医生详细掌握预混胰岛素类似物的使用规则和方法，对提高糖尿病的治疗大有裨益。国外权威杂志曾先后发表过类似共识和指南：2009年International Journal of Clinical Practice杂志发表了《门冬胰岛素30在胰岛素强化治疗中的使用共识》，2015年Diabetes Therapy发布了《在2型糖尿病患者预混胰岛素类似物起始、强化、转换方案的临床指导》，现重点将2015年预混胰岛素类似物临床应用指导的特点和主要内容做一简要解读，以飨读者。

预混胰岛素类似物在起始和强化胰岛素治疗及转换治疗方案中的证据

临床中较常用的预混胰岛素类似物包括门冬胰岛素30和赖脯胰岛素25/75。它们在胰岛素的起始和强化治疗以及转换治疗方案中均有充足的证据支持。

起始胰岛素治疗

1.预混胰岛素类似物vs基础胰岛素类似物

一些研究比较了在起始胰岛素治疗中，起始预混胰岛素类似物与起始基础胰岛素类似物的疗效差异，为起始胰岛素治疗时选择预混胰岛素类似物提供了确凿证据。

系统回顾研究显示，起始胰岛素治疗时选择预混胰岛素类似物与基础胰岛素类似物相比，在整体血糖控制方面具有显著的优势。一篇基于八项研究的系统回顾显示，起始预混胰岛素类似物治疗与起始基础胰岛素类似物治疗相比，起始预混胰岛素类似物降低糖化血红蛋白的效果更具优势。

2.起始预混胰岛素类似物每日2次的证据

INITIATE研究纳入了233例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者起始胰岛素治疗28周，门冬胰岛素30组每日两次注射(每次5～6IU)，甘精胰岛素每次1次睡前注射(每次10～12IU)。结果显示，与甘精胰岛素相比，门冬胰岛素30每日两次治疗组的平均糖化血红蛋白水平更低(6.91% vs 7.41%，P＜0.01)，糖化血红蛋白降幅更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P＜0.01)，糖化血红蛋白达标率(≤7.0%)更高(60% vs 40%，P＜0.001)，且门冬胰岛素30组无重度低血糖发生，与基础胰岛素组无显著差异(基础胰岛素组1例)。

3.起始预混胰岛素类似物每日1次的证据

OnceMix研究比较了2型糖尿病起始胰岛素治疗时，起始预混胰岛素类似物门冬胰岛素30和基础胰岛素类似物甘精胰岛素每日1次的疗效。26周后发现，门冬胰岛素30组的糖化血红蛋白平均降低1.41%，甘精胰岛素组的糖化血红蛋白平均降低1.25%，两组差异有显著意义(P=0.029)；并且门冬胰岛素30组在晚餐后血糖和睡前血糖控制方面较甘精胰岛素组有显著优势，晚餐后血糖门冬胰岛素30组较甘精胰岛素组降低0.52mmol/ L(P=0.04)，睡前血糖门冬胰岛素30组较甘精胰岛素组降低0.78mmol/L(P＜0.01)。

胰岛素优化治疗

1.预混胰岛素类似物vs基础-餐时胰岛素

GALAPAGOS研究对比了门冬胰岛素30每日1次或每日2次与甘精胰岛素每日1次，根据需要加一次谷赖胰岛素(基础-餐时模式)。门冬胰岛素30组有52.6%的患者糖化血红蛋白达标(≤7.0%)，基础-餐时胰岛素组有43.2%糖化血红蛋白达标(≤7.0%)，两组之间的差异显著(P=0.005)。

PARADIGM研究中，预混胰岛素类似物每日1次、每日2次、每日3次序贯治疗与甘精胰岛素联合赖脯胰岛素每日1次、每日2次或每日3次注射追加方案对比，48周后的结果显示，两组的血糖控制、体重改变、低血糖发生率、注射次数和剂量增加幅度均无显著差异。

以上两个研究证实，在胰岛素进阶优化治疗中，预混胰岛素类似物与基础-餐时模式在血糖控制方面无显著差异，两种治疗方案都是可选方案。

2.基础-餐时胰岛素治疗方案转为预混胰岛素治疗方案

基础-餐时胰岛素治疗方案转换为预混胰岛素治疗方案的临床证据相对较少。A1chieve研究中的一个亚组评估了从以甘精胰岛素或NPH胰岛素为基础的基础-餐时胰岛素治疗模式向预混胰岛素类似物门冬胰岛素30转换的控糖效果。观察24周后发现，糖化血红蛋白与空腹血糖均较基线时显著降低(P＜0.001)，低血糖发生率显著下降(P＜0.05)，并且无严重不良反应。

预混胰岛素类似物的治疗方法推荐

起始预混胰岛素类似物

1.起始预混胰岛素类似物需考虑的因素

通常在起始胰岛素治疗时需要考虑到患者的长期依从性和后续需要进一步强化方案的方便性。如果患者的预期寿命比较短，起始方案的选择则不必考虑是否方便转为胰岛素强化治疗。表1和表2概括了起始预混或基础胰岛素时需考虑的因素及建议，未来转为胰岛素强化治疗时需要考虑的因素及建议。

表1 起始预混或基础胰岛素时需考虑的因素及建议

表2 将来采取强化胰岛素治疗时需考虑的因素

2.预混胰岛素类似物每日2次起始的初始剂量、剂量调整原则

预混胰岛素类似物每日2次注射方案是比较常用的方案。①推荐起始剂量为12IU，早晚餐前按50%：50%比例分配。②根据空腹和晚餐前血糖调整剂量，每周调整剂量一次。③每一周到两周增加2IU，直到患者血糖达标或经历低血糖；当自我血糖监测发现血糖一直在目标范围内，剂量调整可以暂时停止。④如果血糖＜4mmol/L或发生低血糖，则减少2IU。如果低血糖持续存在，患者应及时就医。

3.预混胰岛素类似物每日1次的初始剂量、剂量调整原则

如果患者在开始时不能接受每天2次注射，也可采用每天1次注射。①起始选择一定的剂量后，之后逐渐调整剂量，兼顾降糖的安全性和方便性。②起始预混胰岛素类似物每天1次时，应在餐前或餐后立即注射(通常是晚餐前/后)。③起始剂量通常为10～12IU，之后逐渐调整。

剂量调整原则可以总结为表3。剂量调整原则可能与中国指南有所不同，临床医生可根据临床情况采用不同调整原则。

表3 剂量调整原则

在起始时，根据最近的3次餐前血糖的最低值来决定是否需要调整剂量。如果总剂量超过40～50IU，则需考虑分次注射。当增加胰岛素注射的剂量[＞1IU/(kg·d)]但血糖仍未达标，则需考虑患者的饮食、胰岛素顺应性、注射技巧、注射部位是否出现了问题。2015年发表的《门冬胰岛素30每日1次起始方案的临床使用专家意见》指出，当每日1次使用预混胰岛素类似物时，日剂量超过30IU[或超过0.4～0.5IU/(kg·d)]时，血糖仍未达标(HbA1c≥7%)，即考虑转为每日两次治疗。

4.其他降糖药的联合使用原则

（1）联合使用原则应符合当地的指南和用药原则及中国的药品说明书。

（2）二甲双胍应一直坚持使用，除非不能耐受或禁忌(如肾功能不全)。

（3）每次1次预混胰岛素注射时，可以继续服用磺脲类降糖药。但服药时间不能与预混胰岛素注射时间相同。每日两次注射预混胰岛素时，应停用磺脲类降糖药。

（4）α-糖苷酶抑制剂可以继续联合使用。

（5）噻唑烷二酮类与胰岛素联用可加重水肿。

（6）在起始胰岛素治疗时，应考虑尽量减少非胰岛素药物的用量，二甲双胍除外。

预混胰岛素类似物优化治疗

优化治疗包括从预混胰岛素类似物每日1次或仅注射基础胰岛素，转为每日2次预混胰岛素类似物治疗。

1.什么时候开始启动强化预混胰岛素类似物每日2次注射治疗？

在考虑转换方案之前，应该将原有方案剂量充分调整，才考虑进一步强化方案。当患者的HbA1c水平超过目标水平3～6个月，并且没有其他可逆转的因素，如使用类固醇激素或饮食等。当出现以下情况时应进一步强化胰岛素方案：餐后2h血糖高于10mmol/ L(180mg/dL)，餐后2h血糖与餐前血糖的差值≥3mmol/ L(≥54mg/dL)，当每日1次注射预混胰岛素类似物最大剂量超过40～50IU时。

2.治疗方案调整的原则

图1为基础胰岛素每日1次或每日2次注射向预混胰岛素类似物每日2次注射的转换原则。转换的实施方法为：①基础胰岛素转预混胰岛素类似物每日2次：等量转换为预混胰岛素类似物，将总剂量按50%：50%平均分配在早晚餐前；并注意要向患者强调预混胰岛素类似物是餐前或餐后立即注射。②从预混胰岛素类似物每日1次转为每日2次：把一次的剂量按50%：50%平均分配在早晚餐，随后根据患者血糖调整剂量。

3.预混胰岛素类似物强化方案

当每日2次预混胰岛素类似物注射血糖仍控制不佳时，可以考虑每日3次的治疗方案。但每日3次的治疗方案相对于每日1次或2次注射的治疗方案来说，使用的相对较少。根据杨文英教授的1707研究，门冬胰岛素30每日3次，开始治疗时剂量可分配为1：1：2，随后根据血糖情况进行调整。通常情况下，低比例预混胰岛素类似物对大多数患者来说是适用的。但当患者出现严重的餐后高血糖，可以考虑使用速效和中效成分各占50%的中比例预混胰岛素类似物。

由基础-餐时胰岛素注射方案向预混胰岛素类似物每日2次的转换

长期采用基础-餐时胰岛素注射方案并不能使所有患者血糖达标。有些患者不能坚持每日多次的胰岛素注射，有些患者不能坚持频繁的血糖监测，或认为使用两种胰岛素注射装置比较麻烦。这时，治疗方案转换为预混胰岛素类似物治疗也许会是一个正确的选择。还有一些患者，住院的时候会使用基础-餐时胰岛素注射方案，而出院后并不需要强度如此大的治疗方案，也会选择预混胰岛素类似物的治疗方案。

转换的具体实施方法为：①剂量调整需坚持个体化原则；②胰岛素总剂量减少20%～30%；③将总剂量按50%：50%的原则平均分配至早晚餐前；④剂量分配的比例受平时进餐习惯的影响；⑤每周调整剂量1～2次，先调整晚餐前剂量，随后调整早餐前剂量；⑥安全是关键，遵循缓慢降糖的原则。此转换的原则为经验的总结，目前尚无随机对照研究支持，临床指导中推荐的方法仅供参考。

综上所述，结合循证学证据和临床指导可发现，预混胰岛素类似物无论是用作起始胰岛素治疗、强化治疗，在控制餐后血糖和糖化血红蛋白方面均可实现满意的疗效，可实现每日1次、2次、3次注射，注射方式灵活，并且操作方法简单，转换原则清晰，依从性好。预混胰岛素类似物为满足不同患者的个性化需求提供了多种选择。