维A酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病引起骨髓坏死1例*

郑　方，谭大为，陈　兴，张　惠，孙志强△（1.贵州医科大学附属白云医院血液科，贵州贵阳550014；.贵州医科大学附属医院血液科，贵州贵阳550004）

维A酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病引起骨髓坏死1例*

郑方1，2，谭大为1，2，陈兴2，张惠1，2，孙志强1，2△（1.贵州医科大学附属白云医院血液科，贵州贵阳550014；2.贵州医科大学附属医院血液科，贵州贵阳550004）

白血病，早幼粒细胞，急性；维甲酸；砷；骨髓疾病；坏死

急性早幼粒细胞白血病（APL）为M3型急性髓细胞白血病，以贫血、出血、感染为特征，采用全反式维A酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效好，完全缓解率达95%，文献报道亚砷酸的不良反应近一半为不同程度的高白细胞血症和分化综合征［1］，心脏毒性及肝脏损害也较为常见，约占1/3，其他如水肿、皮肤黏膜损害及消化道不良反应都较轻微，都有相应的治疗措施或无需治疗，而全反式维A酸引起维A酸综合征较为常见，二者单用或联合用药时在诱导缓解过程中出现骨髓坏死较为罕见，本科近期收治1例APL患者，在上述两种药物联合治疗过程中出现骨髓坏死，随后骨髓象达到完全缓解，均能排除两种药物导致的不良反应，现报道如下。

1　临床资料

患者，女，21岁，因“乏力、面色苍白1个月”于2015 年6月15日入院，体检：贫血貌，双侧扁桃体未见肿大，胸骨无压痛，心肺听诊无异常，肝脾未扪及肿大。血常规：白细胞7.63×109L-1，中性粒细胞绝对值4.85×109L-1，血红蛋白66 g/L，血小板23×109L-1，入院后给予骨髓形态学、细胞免疫学等MICM分型确诊为急性早幼粒细胞白血病（APL），给予全反式维A酸（山东良福制药有限公司，生产批号：150501）20 mg，每天3次，联合亚砷酸（北京双鹭药业有限公司，生产批号：20150105）10 mg/d诱导缓解治疗，用药第4天白细胞升至24×109L-1加用羟基脲1.0 g，每天3次，共5 d，在用药第10天患者出现背部及肋骨疼痛，轻微活动后加重，反复给予“芬太尼贴剂”等药物可暂时缓解，此时血常规：白细胞4.64×109L-1、中性粒细胞绝对值0.47×109L-1、血红蛋白61 g/L、血小板40×109L-1，用药第14天疼痛逐渐转移至左侧臀部，最后至右侧髂骨，疼痛剧烈，上述药物止痛疗效不佳，不能下床活动，此时血常规：白细胞9.19× 109L-1、中性粒细胞绝对值2.23×109L-1、血红蛋白62 g/L、血小板24×109L-1，曾停用维A酸4 d，上述症状无明显好转后减量继续口服20 mg，每天2次，此后疼痛持续，但未进一步加重，反复给予止痛治疗，至治疗第28天时疼痛突然自行缓解，停用亚砷酸，继续服用维A酸（剂量同前），血常规：白细胞3.2×109L-1、中性粒细胞1.32× 109L-1、血红蛋白66 g/L、血小板133×109L-1，碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶明显升高，行骨髓检查发现骨髓坏死，骨髓象显示骨髓中大部分有核细胞溶解，细胞边缘模糊，形态分辨不清，只剩粉红色细胞痕迹，溶解的细胞呈均匀嗜酸性，核为强嗜碱性，未做骨髓活检。维A酸单药口服（剂量同前）等待观察第35天复查骨髓：骨髓坏死消失，急性APL治疗后完全缓解，患者未诉特殊不适。

2　讨　论

骨髓坏死发病率较低，在骨髓细胞学中为0.15%，是骨髓造血组织和基质组织的大面积坏死，表现为正常骨髓结构被破坏伴大量脂肪组织丢失，出现嗜酸性、结构不清的无定形物质［2］。病死率较高，本质是在原发病基础上的并发症，国内外报道亚砷酸在治疗APL引起骨髓坏死不超过10例，李丹露等［3］的报道中亚砷酸毒副作用主要为胃肠道反应、肝功能损害及心脏损害，未提及骨髓坏死的病例；在徐双年等［4］对三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病共7项研究被纳入的分析，其中包括392例受试者的Meta分析均未提及骨髓坏死的报道。

本病例在初始治疗第10天逐渐出现背部及肋骨、臀部及髂骨剧烈疼痛，此时砷剂中毒可能性极小，期间也曾停用维A酸4 d，疼痛无好转，因为没有重视继续应用亚砷酸至第28天停用，同时做骨髓检查发现骨髓坏死，此时乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶升高支持诊断。给予维A酸单药治疗在第35天骨髓坏死消失，达到完全缓解，排除亚砷酸及维A酸药物不良反应导致。考虑为维A酸联合亚砷酸诱导缓解过程中出现的极为少见的并发症。但由于骨髓坏死的发生是预后不良的重要指标之一，多数患者治疗效果均不理想，周旭等［5］报道10例患者中有9例死亡，预后极差，谢明等［6］报道继发于肿瘤的骨髓坏死预后差，原发病治疗是关键。

总之，在维A酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病过程中出现骨髓坏死较为罕见，预后不良，具体发病机制目前尚不能完全阐述，有待进一步研究，该患者截至本稿终审返修时复查骨髓完全缓解，按计划巩固治疗中，本文旨在提醒临床工作中出现背部、肋骨、臀部等部位不明原因疼痛时应高度警惕，及时复查骨髓形态学检查、碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶等检查以便正确判断，要避免影响疾病治疗，出现骨髓坏死，重点仍是坚持治疗原发疾病。

［1］张茗文，杨明丽，周晋.亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的不良反应及防治［J］.临床药物治疗杂志，2013，11（2）：52-55.

［2］Forrest DL，Mack BJ，Nevill TJ，et al.Bone marrow necrosis in adult acute leukemiaandnon-Hodgkin′slymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2000，38（5/6）：627-632.

［3］李丹露，马满玲，赵艳红，等.亚砷酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的Meta分析［J］.中国循证医学杂志，2013，13（11）：1347-135.

［4］徐双年，陈洁平，刘建平，等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗效的系统综述和meta分析［J］.中西医结合学报，2009，7（9）：801-808.

［5］周旭，李响，李郑，等.10例骨髓坏死临床分析［J］.重庆医学，2014，43 （18）：2342-2344.

［6］谢明，蒋锐，万雨，等.37例骨髓坏死患者临床特征分析［J］.内科急危重症杂志，2015，21（1）：54-55.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.065

B

1009-5519（2016）03-0475-02

贵州省科技基金（TJ2014-4）；贵阳市白云区科技基金（白科合同2014年度6号）△

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（2015-08-11）