幼年时期肥胖对青春期多囊卵巢综合征的影响

刘佳淑综述，钟雪梅审校（泸州医学院附属医院，四川泸州646000）

幼年时期肥胖对青春期多囊卵巢综合征的影响

刘佳淑综述，钟雪梅审校（泸州医学院附属医院，四川泸州646000）

多囊卵巢综合征；内分泌系统疾病；雄激素类/血液；青春期；妇科学；肥胖症

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌紊乱性疾病，其主要特点是高雄激素血症（如游离睾酮水平增高、多毛症）、排卵功能障碍和卵巢多囊样改变。若采用1990年美国国立卫生研究院（NIH）提出的NIH标准（高雄激素血症及卵巢功能紊乱）进行定义，PCOS患病率在青春期女性中接近7%［1］，但若采用包含了卵巢形态学的标准进行定义（如鹿特丹标准），患病人数可能要加倍［2］。PCOS是影响生育率的主要原因之一，其并发症主要是肥胖、代谢综合征以及2型糖尿病［3-4］。

PCOS的病因目前仍然不清楚，对其病理生理机制方面的研究也仅仅局限于其发生机制。目前，肥胖（根据体质量指数BMI定义，成年人BMI≥30 kg/m2，儿童超过了每个年龄段BMI 95%）与PCOS患者的病理生理改变密切相关并且可加重患者的临床表现这一观点已被广泛接受。PCOS典型特点是多发生在青春期，很多研究者揣测儿童期肥胖是青春期PCOS出现的重要原因［5］。

1　肥胖对成年人PCOS发病率的影响

某些成人PCOS发病率的数据研究显示PCOS的发病率在肥胖女性中增加明显，而另一些数据却无这方面的体现。比如，在西班牙马德里的同一地区，BMI25kg/m2的女性其PCOS发病率约为28%，这一数据要比BMI在18～25 kg/m2的较瘦的女性的发病率（大约为5.5%）要高［6］。而一项在对伯明翰的阿拉巴马大学女性的（这些女性无论是否患有PCOS或者肥胖）就业前体检中调查发现BMI≥35 kg/m2的女性PCOS发病率为12%，与BMI较低的女性（其发病率为9%）相比并没有明显增高［7］。在美国，患有PCOS的女性中，肥胖发病率已经高达80%［8］，远高于人群中的肥胖患病率（大约占1/3）［9］。在伯明翰的阿拉巴马大学诊所中诊断为PCOS的患者中肥胖率比周围人群高出3～4倍［7］。

有研究指出，不同的人群中肥胖率不同而PCOS的患病率却相似似乎暗示了肥胖在PCOS的发生发展中并不扮演重要角色［7］。虽然，肥胖并不一定和PCOS的发生相关，但是这些研究并不能量化肥胖对PCOS发生的影响，因为在他们的研究人群中可能还存在其他重要的不同因素。

在PCOS患者中，肥胖是用BMI进行判定的，但是BMI在衡量代谢性肥胖方面是有缺陷的。很多研究表明PCOS与腹型肥胖有关［4，10］；一项Meta分析显示，PCOS女性和非PCOS女性相比，前者患腹型肥胖的可能性比后者高出1.73倍［4］。腹型肥胖有可能和PCOS表型，尤其是代谢表型有紧密的关系［10］。大量的证据表明，在PCOS患者脂肪组织中存在质的异常。比如，PCOS患者脂肪细胞更大并且对胰岛素的敏感性降低、脂蛋白脂肪酶活性降低以及可改变儿茶酚胺对脂肪分解的敏感性等［11］。遗憾的是，很多对PCOS的临床研究已经忽略了脂肪组织中质和量的异常。

2　肥胖对青春期PCOS发病率的影响

PCOS的临床表现多出现在青春期，这说明青春期是PCOS病理生理改变的重要时期。然而，由于正常的青春期也会出现类似的生理改变，因此青春期PCOS的诊断一直存在争议。所以目前很难确定随着青春期肥胖人数的增加，青春期PCOS发病率也会随之增加。

最近一项报道表明，伴有严重胰岛素抵抗的儿童期难治性肥胖患者将来发展为PCOS的概率高［12］。然而，随着肥胖的表现形式多样化，怎样的肥胖程度才能增加患PCOS的可能性，这一问题目前仍然不明确［13］。一项有关青春期后期（15～19岁）女性的研究表明：在超体质量、适度肥胖和过度肥胖的女孩中，患PCOS（以NIH标准诊断）的可能性分别增加3.0、6.7、14.7倍，并且和非PCOS人群相比，PCOS患者中肥胖率显著增高［14］。很多研究已经将青春期肥胖和稍后而来的PCOS不孕症联系到一起：一个长期的研究表明，如果在14岁时肥胖，那么在31岁时就有高于61%的风险会出现PCOS的相关症状［15］。并且在一个大型的针对美国女护士的个案研究中发现，若在18岁时有较高的BMI，那么将来出现和卵巢功能紊乱有关的不孕的可能性会增大［16］。尽管“肥胖是青春期患PCOS的危险因素”这一观点已被广泛接受，但是其对此病影响程度仍然不清楚。

3　肥胖对PCOS患者生殖的影响

在被诊断为PCOS的妇女和青少年中，越来越多的肥胖与高雄激素血症和严重的月经紊乱有关。在非PCOS人群中，肥胖和高雄激素血症也具有一定的相关性［17］。出现这一情况的部分原因是肥胖能够降低血中性激素结合蛋白（SHBG）浓度，SHBG降低导致血清中雄激素的可用率增加。有研究发现，肥胖和血清中总睾酮浓度增加也有一定关系，这个发现意味着肥胖患者血中雄激素的产生也会随之增加［18］。对PCOS中超重和肥胖人群而言，体质量减轻可以改善高雄激素血症、卵巢功能紊乱及生育能力［19］。减肥手术后体质量显著减轻，PCOS症状通常可以得到改善甚至可以彻底治愈（按NIH标准）［20］。

这些发现为“肥胖是很多患者发展为PCOS的重要因素”这一观点提供了强有力的证据。因此，肥胖对于那些正处于危险中的，但目前尚未出现临床表现的青少年是个重要的预测信号——将来她们有可能发展为PCOS［5］。

4　青春期和肥胖相关的高雄激素血症。

虽然辨别哪种类型肥胖的女童将来有可能发展为PCOS是非常困难的，但是儿童期高雄激素血症可能是接下来发展为青春期PCOS的一个信号。因此，一些研究者已经关注到儿童期肥胖和高雄激素血症之间的关系。Thomas等［21］报道7～9岁的肥胖女童和非肥胖女童相比，血中总睾酮浓度前者要高出4倍，而10～12岁的青春期肥胖女孩和非肥胖女孩相比，前者要高出1.75倍。肥胖也可以使血中脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）增加近40%。有研究发现，体质量减轻伴往往伴随着血液中雄激素浓度的减低，尤其是睾酮［21］。

但是，有研究发现并不是所有的儿童期肥胖女孩均存在高雄激素血症，并且游离睾酮浓度在肥胖女孩中也存在显著的差异［22］。因此，肥胖本身并不是一定能够引起高雄激素血症。尽管高雄激素血症是怎样导致女孩肥胖的机理仍然不清楚，但通常来说，部分影响因素可能与PCOS发病机理相关，另一部分因素可能与脂肪细胞增大有关。一些被推荐的和肥胖相关的青春期高雄激素因子包括促肾上腺皮质激素（ACTH）、二氢睾酮（DHT）、促卵泡激素（FSH）、IL-6等。

5　胰岛素抵抗及高胰岛素血症

几乎所有患有PCOS的女性都伴有严重的胰岛素抵抗。虽然这种胰岛素抵抗在一定程度上与是否肥胖无关，但是若PCOS患者同时合并有肥胖，胰岛素抵抗便会加重病情［8］。胰岛素抵抗会导致代偿性的高胰岛素血症，代偿性的高胰岛素血症可以通过几种方式引起高雄激素血症。血中较高的胰岛素能够通过刺激卵巢膜细胞使雄激素产生增加，高胰岛素血症能够使促性腺激素释放激素（GnRH）分泌增加，从而增加睾酮浓度。较高的胰岛素也能够使血中促肾上腺激素释放激素（ACTH）增加从而使肾上腺分泌更多的雄激素［23］。高胰岛素血症还能够抑制肝脏合成SHBG，从而增加血中睾酮的浓度，并且高胰岛素血症可以影响卵巢颗粒细胞和卵泡细胞的成熟［8］。这些资料均有力地说明高胰岛素血症在PCOS发病机理中有一定作用。早期也有发现，在青春期PCOS中存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并且过度肥胖患者和一般肥胖患者相比，前者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的表现更加明显［24］。值得注意的是，在正常的青春期生理中也存在一定程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并且胰岛素抵抗在过度肥胖的青春期儿童中也会表现得更加明显［25］。目前已经发现，若青春期存在严重的胰岛素抵抗，将来有可能发展为PCOS［12］。

在对一群儿童期肥胖女孩［这些女孩在年龄、BMI、清晨促黄体生成素（LH）无明显差异］的研究中发现，空腹胰岛素和游离睾酮之间有紧密的关系［22］。有研究者发现，用幼鼠造成高胰岛素血症模型（这些小鼠经过青春期后将血中胰岛素将增加66%），可表现出血清中睾酮和DHEAS增多、卵巢膜和基质增生以及不规律的发情周期［26］。降低胰岛素的方式多种多样，如减轻体质量、二甲双胍类、噻唑烷二酮类、二氮嗪类、生长素抑制剂、D-手性肌醇等。在青春期PCOS中二甲双胍可同时改善高胰岛素血症和高雄激素血症［27］。这些研究均表明与肥胖相关的胰岛素抵抗和高胰岛素血症在高雄激素血症和过度肥胖的PCOS患者中扮演重要角色。

6　异常的神经信号

LH是卵巢分泌雄激素最基本的刺激物。青春期高雄激素血症和（或）PCOS能够增加LH的分泌频率、LH脉冲幅度、LH/FSH比值以及改变LH昼夜分泌模式［28］。在对转基因老鼠的研究中发现，LH过度刺激卵巢可以产生高雄激素血症、排卵过少、卵巢增大以及卵巢多囊样改变［29］。LH、雄激素以及肥胖这三者之间的关系是复杂的。在对患有PCOS、非PCOS的妇女和青少年的观察中发现，肥胖通常与LH平均浓度降低以及LH脉冲振幅降低有关，但是与LH分泌频率之间没有明确的关系［30］。这个现象在成年人PCOS患者中和脑垂体对GnRH反映性降低［30］以及内源性的LH代谢半衰期缩短［31］有一定关系。

对过度肥胖的儿童期女孩（这些女孩年龄、空腹胰岛素及BMI均相同）研究中发现，清晨LH和游离睾酮之间有紧密的联系。实际上，对于游离睾酮而言，LH是一个比空腹胰岛素更好的预测者［22］。有实验在对11个过度肥胖的女孩研究中发现，24 h LH浓度和游离睾酮之间有密切的联系，而24 h胰岛素浓度与游离睾酮之间关系不明显［32］，虽然空腹胰岛素水平及清晨LH水平不能准确估计人体每天产生的总的胰岛素和LH情况，但是仍然可以推测，LH和游离睾酮之间有着密切的关系。LH和游离睾酮的这种关系有可能与LH刺激雄激素产生的能力有关。然而，正如在对PCOS动物模型及患者中观察到的，雄激素也能负反馈调节黄体酮从而降低GnRH释放频率［28］。由于较高的GnRH分泌频率能够促进LH释放而较低的分泌频率可促进FSH的释放，因此与雄激素升高相关的GnRH分泌频率增加可刺激LH分泌并相对减少FSH产生。由于肥胖女孩存在高雄激素血症，而高雄激素血症又可以促进LH产生及减少FSH的分泌，LH产生增加、FSH分泌减少反过来又可促进高雄激素血症的形成，从而形成一个恶性循环来阻碍卵泡的发育、促进PCOS的发展［28］。不同的人体对雄激素作用的神经内分泌敏感性不同，这似乎能够解释为什么有些过度肥胖的女孩会发展为PCOS，而有些不会［33］。在对以老鼠为模型的研究中发现，食源性的肥胖可出现高胰岛素血症、高LH浓度、卵巢功能紊乱以及生育力降低，但是若敲除垂体上的胰岛素受体，其生育力可以得到改善，说明垂体上的胰岛素信号对和肥胖相关的生育力有一定影响［34］。虽然在PCOS中，肥胖和高胰岛素血症本身并不影响LH分泌频率［30］，但是有数据显示在青春期，高胰岛素血症和雄激素相互作用可对抗黄体酮、抑制GnRH的分泌［33］。

综上所述，作者认为高雄激素血症和肥胖对LH分泌有不同的作用，并且在青春期过度肥胖的女孩中，LH是刺激卵巢产生雄激素的一个重要因素。在青春期，与生殖相关的下丘脑-垂体轴形成并且LH过度刺激卵巢可出现高雄激素血症，这可能就是PCOS多出现在青春期的原因。

PCOS是由多个因素决定的、临床表现形式多样的内分泌紊乱性疾病。青春期代表了一个重要的发展时期，在这个时期里和肥胖相关的高胰岛素血症、高雄激素血症以及促性腺激素的异常分泌均可影响卵泡的成熟，从而推进PCOS的发展。尽管肥胖不是PCOS发展的充要条件，但它却是青春期PCOS出现和决定其严重程度的重要影响因子。减轻体质量可以使PCOS患者在生殖方面和代谢方面的很多临床表现得到改善。因此，减轻体质量是PCOS中肥胖患者的一个重要的治疗目标。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.025

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1009-5519（2016）03-0392-04

（2015-10-19）