尿毒症脑病的诊治进展*

曾　立综述，杨　琴审校（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

尿毒症脑病的诊治进展*

曾立综述，杨琴△审校（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

尿毒症；脑疾病；肾功能衰竭代谢疾病；综述

尿毒症脑病（uremic encephalopathy，UE），也称肾性脑病（renal encephalopathy，RE），是尿毒症最常见的并发症之一，为肾衰竭时多种代谢紊乱导致的急性或亚急性可逆性神经、精神症状。最早在1831年被RichardBright提出。患者早期可表现为疲劳、乏力、头痛、头晕、理解力和记忆力减退等，随着病情进展可能出现言语减少、反应淡漠、意识障碍等，而重症患者呈现为谵妄状态、木僵、昏迷、扑翼样震颤，甚至出现癫痫局限性发作或全身大发作［1］。影像学检查可见累及皮质或基底节区的局部可逆性病灶。但该病的临床表现及影像学特征均为非特异性，常被误诊、漏诊，故本文对该病的病因、发病机制、临床表现、影像学特征、诊断及鉴别诊断和治疗进展予以综述，以提高临床医师对该病的认识。

1　病因及机制

尿毒症脑病是发生在肾衰竭患者的脑综合征。其病因实际上就是急性或慢性肾功能衰竭的病因。常见的病因有：急性或慢性肾小球肾炎、高血压肾病、糖尿病肾病、梗阻性肾病、多囊肾等。诱发因素如各种严重创伤、大手术等导致的急性应激状态、各种感染、剧烈呕吐和（或）严重腹泻或其他导致的重度失水、各种中毒、尿路梗阻等。

尿毒症脑病的发病机制非常复杂。其特点是肾衰竭引起代谢产物潴留及肾脏对水、电解质、酸碱平衡调节功能障碍，从而导致神经系统功能性而不是结构性损害，因此，其神经精神症状常常是可逆的。

1.1代谢产物潴留的毒性作用当肾衰竭存在时，经肾排泄的代谢产物大部分蓄积于体内。这些代谢产物包括小、中、大分子物质，如尿素、胍、肌酐、尿酸、各种氨基酸、多肽、多胺、酚类、硫酸盐、磷酸盐、β-微球蛋白等。这些物质在肾衰竭患者的血清、脑脊液、脑组织中显著增高。其可通过兴奋N-甲基-D-天冬氨酸受体和抑制GABA A受体进而影响中枢神经系统，导致神经精神症状［2］。

肾衰竭可引发继发性甲状旁腺功能亢进，导致血液中甲状旁腺激素水平增高，引起体内钙代谢异常，在脑灰白质区钙显著增加，从而干扰神经递质在突触前的释放，导致脑功能障碍。甲状旁腺激素还可以刺激肾素-血管紧张素分泌、抑制前列腺素分泌，从而损害神经系统［3］。

1.2代谢紊乱肾衰竭导致体内水、电解质、酸碱平衡紊乱，出现低钠、高钾、低镁血症及代谢性酸中毒等。血钠较低则导致脑水肿，从而引起脑功能障碍；血钾升高继续加重脑水肿，导致昏迷；镁离子缺乏使细胞膜稳定性变差，钙离子内流增多，致使神经肌肉反应性过高，引起精神异常、抽搐甚至昏迷［4］。代谢性酸中毒进一步增加血-脑脊液屏障通透性，产生脑水肿，从而引发神经精神异常。

1.3血管因素Raskin等［5］研究认为体内堆积的毒素可妨碍脉络丛清除神经递质等代谢产物和阻断胶质细胞传导作用，使得脑内毛细血管通透性增强，促进毒素向脑内扩散，加重脑功能障碍。还有报道认为尿毒症时血压控制较困难可致脑血管痉挛，加重脑组织缺氧、缺血［6］。

1.4其他因素在急性肾功能衰竭时，炎性反应引起脑微血管壁通透性增加，导致脑水肿，加剧神经功能障碍。

综上所述，尿毒症脑病是由多种因素如胍基化合物堆积、甲状旁腺激素分泌增加、神经递质变化、电解质紊乱、脑血管痉挛及毛细血管通透性增加等共同作用，引发的一系列神经系统表现。

2病　理

尿毒症脑病的病理变化尚不明确。迄今为止，仅有一例关于双侧基底节病变的糖尿病尿毒症患者的尸检报道，该患者基底节区病变多为脱髓鞘改变、轴突破坏，这些病理结果与脑桥中央髓鞘溶解症非常相似［7］。尿毒症脑病的病例变化尚需大量的病理报道进一步证实。

3　临床表现

尿毒症脑病的临床表现较复杂，可从轻微精神异常到深昏迷，从震颤到全身性癫痫发作，其主要表现可分为以下两个方面［8］：

3.1精神障碍在早期阶段可仅表现为轻微的精神行为异常，如情绪波动、烦躁、寡言、语言障碍、记忆力障碍、注意力不集中、疲惫等。在疾病晚期，可表现为意识模糊、昏睡、睡眠障碍、谵妄、幻觉、狂躁、昏迷等。

3.2运动障碍早期主要包括震颤、意向性震颤、扑翼样震颤、构音障碍、反射亢进等。在疾病晚期，可出现运动障碍、阵挛、短暂性偏瘫、强直-阵挛性癫痫、昏迷甚至死亡等。

4　辅助检查

4.1实验室检查尿毒症脑病患者多数血肌酐（Scr）大于707μmol/L，内生肌酐清除率小于15 mL/（min·1.73m2），尿素氮值大于28.6 mmol/L。少数尿毒症脑病患者脑脊液白细胞计数大于5×106L-1，蛋白浓度含量可增加到1g/L［9］。

4.2影像学检查尿毒症脑病患者头颅CT可见低密度病灶，多位于顶、枕叶皮质或皮质下，少数位于双侧基底节区，呈对称或不对称分布，多伴有脑沟、池、裂增宽，脑室扩大［9-11］。

头颅磁共振成像（MRI）对病灶的显示更为敏感，表现为T1相低或等信号，T2相高或稍高信号，FLAIR高信号，DWI相高信号，ADC相呈低或等信号［11-13］。可分为三种类型：皮质型、基底节型和不典型或白质型。累及皮质者可发生于任何尿毒症患者，与有无合并糖尿病无相关性，且可导致可逆性脑白质病变，临床表现为血管性水肿，MRI见皮质对称性异常信号。累及双侧基底节区者较为少见，这些患者常合并糖尿病，表现为血管性及细胞性水肿，MRI见双侧基底节区对称性或不对称性异常信号。累及白质者较罕见，可不合并糖尿病，MRI可见双侧半卵圆中心对称性异常信号［9，11-15］。大部分患者经积极有效的治疗后，颅内病变可在数周至数月后得以逆转，影像学症状消失。

4.3脑电图尿毒症脑病患者脑电图并无特异性，主要表现为弥漫性慢波，且随尿毒症加重或改善而变化。在轻度肾功能损害时，脑电图显示轻微不对称异常。在肾衰竭时，表现为异常节律变化，多为低电压慢波，额区可出现δ波、θ波、尖波、三相波增多［15-16］。睡眠相可见到长时间高电压尖波，缺乏二期睡眠波。并发癫痫者可见棘波［17］。经有效治疗后脑电图可逐渐恢复正常。

4.4TCD多数尿毒症脑病患者行TCD检测可见血管波动指数和阻力指数增高，血流速度增快［18］。

5　诊断及鉴别诊断

5.1诊断患者有神经、精神症状；Scr＞707 μmol/L，内生肌酐清除率小于15 mL/（min·1.73 m2），尿素氮（BUN）＞28.6 mmol/L，肝功能正常，血糖在5.4～13.2 mmol/L；头颅CT见脑萎缩、低密度病灶或MRI见长T1、T2异常信号灶，且病灶与临床表现呈平行关系；除药物中毒、精神性疾病、脑血管意外所致的昏迷、糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷、肝性脑病、肺性脑病、癫痫、韦尼克脑病等可能引起神经、精神症状的疾病外，即可诊断为尿毒症脑病［9］。

5.2鉴别诊断尿毒症性脑病皮质型需与可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）鉴别。PRES是由Hinchey等人于1996年提出的由多病因导致的、具有可逆性神经系统损害的疾病。其发病机制仍不明确。常见于恶性高血压、急慢性肾功能不全、妊娠子痫、免疫抑制剂或细胞毒性药物应用后、器官移植术后、结缔组织病、菌血症等［12，19］。影像学表现与尿毒症脑病皮质型一致。但两者的不同点在于发病机制、临床表现和治疗方案。尿毒症脑病可能是体内聚集的毒性代谢产物、代谢性酸中毒、水钠潴留、甲状旁腺素增高等共同作用引发的血-脑脊液屏障通透性增高、血压继发性增高所致，其主要表现为精神、意识障碍及不自主运动。其治疗主要采用脱水、控制血压、停用或更换免疫抑制剂、血压透析等。PRES可能是血压突然增高或免疫抑制剂或细胞毒性药物对血-脑脊液屏障的损害［20］，主要表现为头晕、头痛、癫痫、意识障碍、视觉改变等，一般无肾功能损害，多采用脱水、降压及停用相关药物等方法治疗。

尿毒症脑病基底节型需与线粒体脑病、缺血缺氧性脑病、肝豆状核变性、CO中毒、脑桥外髓鞘溶解症、克-雅氏病（CJD）、深静脉血栓形成等鉴别［21］。这些疾病均可表现为双侧基底节病变，需要根据详细病史、临床表现及相关辅助检查和治疗转归予以辨别。

尿毒症脑病不典型或白质型需与迟发性缺氧性脑病、低血糖症、脑桥外髓鞘溶解症、中毒性脑病、代谢性酸中毒等鉴别［21］。需要根据详细病史、临床表现及相关辅助检查和治疗转归予以辨别。

此外，尿毒症脑病需与韦尼克脑病、透析失衡综合征、透析脑病综合征等鉴别［22］。韦尼克脑病（Wernicke′s encephalopathy）是行血液或腹膜透析的尿毒症患者偶尔发生的疾病。此病更多见于酗酒、营养不良、反复剧烈呕吐、长期胃肠外营养等患者。其病因为维生素B1缺乏，典型的临床三联症，即眼球运动障碍、共济失调及精神障碍。MRI可见病灶多对称分布在中线结构，如中脑导水管周围、丘脑内侧、第三、四脑室的周围、乳头体等，在T1WI上呈低信号，T2WI上呈高信号，FLAIR序列上呈明显高信号，T1WI增强后多有病灶强化［23］。血硫铵素水平降低有助于鉴别诊断。早期诊断的患者给予静脉每天3次注射500 mg维生素B1，可迅速缓解症状。透析失衡综合征（dialysis disequilibrium syndrome，DDS）是一种尿毒症患者血液透析的急性并发症，由Kennedy等于1962年提出。表现为在第一次血液透析过程中或结束后短时间内出现神经、精神症状。轻者出现头痛、恶心、呕吐、烦躁不安、肌肉痉挛。重者出现血压升高、意识模糊、癫痫发作、昏迷。患者有严重的尿毒症，尿素常在175 mg/dL以上，老人和儿童是高危患者。这些症状一般在透析结束后24～48 h内完全恢复。腹膜透析者不会出现此综合征。为防止透析失衡综合征的发生，需要减慢透析速度，缓慢纠正血尿素水平［24］。透析脑病综合征是一种尿毒症患者长期透析引起的并发症，由Alfrey等于1972年首次报道。这些患者脑和其他组织中有高浓度的铝，因此可考虑为铝中毒。现在采用水滤法透析，急性铝中毒已很少见。慢性铝中毒患者偶见于服用含铝制剂的抗酸药的患者中。

6　治　疗

尿毒症脑病患者死亡率明显高于尿毒症非脑病患者，在透析治疗问世之前尿毒症脑病的治疗仅为对症支持治疗，故死亡率较高。目前治疗尿毒症脑病的主要方法为对症支持治疗、透析、肾移植等。

6.1对症支持治疗（1）卧床休息，低蛋白饮食。低蛋白饮食可改善急性肾功能衰竭患者的残余肾功能，延缓进展。（2）纠正水电解质紊乱，控制血压，预防感染、消除精神紧张等诱发因素。有精神障碍、谵妄、抽搐者，可予以镇静剂。（3）还可适当予以醒脑静、胞磷胆碱等改善脑代谢药物，维生素、微量元素和氨基酸改善营养状况。（4）Turner等［25］认为继发性甲状旁腺功能亢进也可促使慢性肾病加重并可导致高磷血症、维生素D缺乏，因此靶向抑制甲状旁腺激素、监测血钙可缓解症状的发生。

6.2透析透析是治疗尿毒症脑病的有效措施，大多数患者在开始透析后几天至几周内病情有所好转。Nakayama等［26］认为血液透析可稳定血流动力学，具有良好的生物相容性，可在迅速清除体内代谢毒素的同时维持内环境相对稳定，对血压稳定也有一定作用，并有利于水电解质、酸碱平衡。在另一54例尿毒症脑病患者的研究中也明确表示通过血液透析患者的临床症状明显好转［27］。Seifter等［22］认为在既往已长期透析或者症状反复发作的尿毒症脑病患者中，如适当增加透析次数可改善临床症状。作者在临床中也发现，患者经透析治疗后，临床症状均完全消失。

然而，当透析不当或过量时，尿毒症脑病患者也可因血压剧烈波动造成脑血管痉挛、水电解质紊乱而导致透析性脑病。Seifter等［22］报道长期血透的患者颅内发生出血概率增加，其中以慢性硬膜下血肿较多见，这可能与透析时血压控制欠佳和抗凝药物使用有关。

总之，尿毒症脑病患者应早期透析，迅速缓解临床症状，在透析的同时需控制血压、透析面积、时间、流量、透析量等，一般血泵流量小于或等于150 mL/min，透析时间小于或等于3 h，超滤量小于或等于1.0～1.5 L较为适宜。

6.3肾移植若患者肾移植成功，可恢复正常肾的内分泌、代谢功能，患者的临床表现可完全恢复。

7　预　后

尿毒症性脑病多出现于急慢性肾功能衰竭后，故积极采取措施控制原发病可减少其发生率。早期正确有效的透析可逆转其临床症状，甚至完全消失，并可延缓尿毒症的进展、降低死亡率。在透析的同时防止透析并发症发生。

综上所述，尿毒症脑病是尿毒症最常见的并发症，临床表现为急性或亚急性神经、精神症状。神经影像学可见对称性皮质、基底节或白质病变。临床表现和神经影像学的多样性可见于多种疾病，导致临床上易误诊、漏诊，影响患者预后。因此，当尿毒症患者出现急性、亚急性神经精神症状时，需根据详细病史、体格检查、丰富的神经影像学知识和实验室检查结果综合分析，及早确诊，及时采取适当的治疗措施，有效延缓病情的进展、改善患者预后。

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（2015-12-01）