套细胞淋巴瘤的临床病理分析合并文献复习

姜春婷　许春伟　张　博　崔　淼　吴永芳　王怀涛　王海艳

邵　云　李晓兵　韩　双

作者单位:100071 军事医学科学院附属医院

套细胞淋巴瘤的临床病理分析合并文献复习

姜春婷许春伟张博崔淼吴永芳王怀涛王海艳

邵云李晓兵韩双

作者单位:100071 军事医学科学院附属医院

【摘要】目的探讨套细胞淋巴瘤的组织学特征及免疫组化特点。方法对4例套细胞淋巴瘤的临床资料、病理形态学进行分析，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行探讨。结果套细胞淋巴瘤3例，男女比例为1：3，年龄44-69岁，平均年龄57岁，套细胞淋巴瘤免疫分型均为B淋巴细胞型，并伴有细胞周期D1的高度表达。结论套细胞淋巴瘤，发生率比较低，预后较差，细胞学形态特征及免疫组化特点对套细胞淋巴瘤的诊断具有重要价值。

【关键词】套细胞淋巴瘤；病理学；临床；免疫组化

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:148～150)

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是1种高度异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin.s lymphoma,NHL)，其发生率较低，约占NHL的3%~5%[1-2]。其具有惰性及侵袭性淋巴瘤的共同特点，预后差，现将2013年-2014年我院诊断的套细胞淋巴瘤4例，分析其组织学特点，免疫组化表型特点，以提高对套细胞淋巴瘤的认识。

1　资料与方法

1.1　临床资料

本组3例套细胞淋巴瘤均为女性，年龄44~58岁，平均年龄为53岁，病程20天～6个月，临床表现为多处浅表淋巴结肿大，见表1。

1.2　方法

标本经4%中性甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4 μm，常规HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision法。所用一抗CD3,CD20,CD21,CD5,CD10,Bcl-2,Bcl-6,cyclinD1,Ki-67,Mum-1及EnVision试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

表1　3例套细胞淋巴瘤患者基本资料

1.3　结果判定

以细胞质或细胞核出现棕黄色颗粒为阳性。计数10个高倍镜视野的阳性细胞数，取平均值。按阳性细胞数占肿瘤细胞的比例分为:<5%为(-)，5%~25%为(+)，26%～50%(++)，>50%为(+++)。

2结果

2.1　免疫组化结果

免疫组化染色显示肿瘤细胞： CD20(4/4)、CD21(4/4)、CD5(4/4)、CyclinD1(4/4)、Bcl-2(4/4)、CD23(2/4)、CD10(1/4)、Bcl-6(0/4)、CD3(0/4)、Ki-67增殖指数为1%～35%(表2)。

表2　3例套细胞淋巴瘤的免疫组化特点

2.2　病理检查结果

眼观：送检灰黄色淋巴结样组织2枚，直径分别为1.8、0.5 cm，切面呈灰白色，实性，质中。

镜检：淋巴结结构破坏，出现形态单一的淋巴样细胞增生，伴有不太清晰的结节、弥散或套区增宽的改变，见表3。

表3　3例套细胞淋巴瘤的镜下病理特点

3　讨论

3.1　概述和流行病学特点

套细胞淋巴瘤也称帽带细胞细胞淋巴瘤，是1种低度恶性淋巴瘤，组织起源于初级淋巴滤泡未成熟生发中心前CD5+的B细胞或次级淋巴滤泡套区细胞[3-5]，其属于1种B细胞肿瘤，由形态较单一的小至中等大小的淋巴样细胞构成，核不规则，类似于中心细胞/有裂滤泡中心细胞(FCC)，但有轻微的核不规则。见不到肿瘤性转化的细胞(中心母细胞/无裂细胞FCC)、副免疫母细胞和假滤泡/增殖中心。1994年修订的欧美淋巴瘤分类(REAL分类)及WHO分类中被视为1种独立性的疾病从而被命名为套细胞淋巴瘤[6]。该肿瘤常发生于中老年患者，男性居多，有关文献曾报道312例套细胞淋巴瘤患者中，男女比例约2.6∶1以上[7]，但本组3例中均为女性，年龄44~58岁，平均年龄为53岁，均为中老年患者。

3.2　临床表现

套细胞淋巴瘤淋巴结是最常受累的部位，其次为消化道及Waldeyer′s环[7]。虽然套细胞淋巴瘤临床进展缓慢，但多数患者就诊时已到Ⅲ~Ⅳ期：表现为脾脏、淋巴结肿大，脾内形成瘤块，骨髓受累(>50%)。至少25%的病例有外周血受累，80%~90%患者有胃肠道侵犯[8]。部分病例有明显的淋巴细胞增多症，类似于前淋巴细胞性白血病，少数患者有结外病变，在胃肠道多表现为淋巴瘤样息肉病[3]。本组3例多处浅表淋巴结肿大，其中1例累及肠道，与文献报道吻合。

3.3　病理组织学特点、免疫组化特点及分子病理特点

3.3.1套细胞淋巴瘤的大体观和组织学特点套细胞淋巴瘤大体表现为多发性大小不等的息肉。光镜下套细胞淋巴瘤有3种生长方式：套区生长、结节性生长和弥漫性生长。淋巴结结构破坏，出现形态单一的淋巴样细胞增生，伴有不太清晰的结节、弥散或套区增宽的改变。极少见到真正的滤泡结构。多数病例由小到中等大小的淋巴细胞组成，核轻微至明显不规则，染色质中度稀疏，但核仁不明显，透明变性的小血管常见。很多病例中存在散在的单一的上皮样组织细胞，类似"星空"现象。套细胞淋巴瘤还存在几种形态学上的变异型：小细胞亚型、多形性亚型(pleomorphic)、边缘区样亚型、母细胞亚型。目前都用Cyclin D1的免疫表型来确定套细胞淋巴瘤的诊断[9]。套细胞淋巴瘤的预后与其细胞增殖能力相关，高增值能力者预后差[10]。然而，只有前两种变异型有潜在的临床意义，其进展较快。

3.3.2套细胞淋巴瘤的免疫组化特点套细胞淋巴瘤经典的免疫表型为CD3-/CD20+/CD21+/CD5+/Cyclin D1+，部分患者CD10表达阳性，瘤细胞表达IgM (+/-) IgD。Bcl-6(-)、CD23(-)或弱(+)、FMC-7(+)、CD43(+)。CD21或CD35显示疏松的FDC网。所有病例都是Bcl-2(+)，并且都表达Cyclin D1。Cyclin D1一般在小B细胞细胞淋巴瘤中多不表达，因此可用来鉴别诊断。

3.3.3套细胞淋巴瘤的分子病理特点套细胞淋巴瘤具有特征性的遗传异位特点t(11;14)(q13;q32)和细胞周期蛋白Cyclin D1过度表达，且部分SOX-11表达强阳性[11-12]。存在Ig重链、轻链基因克隆性重排。Southern blot和常规细胞遗传学分析证明70%~75%的病例在Ig重链与Cyclin D1基因之间存在t(q13；q32)异位。FISH方法显示病例都存在这两种异位[13]。

3.4　鉴别诊断

套细胞淋巴瘤的诊断与其他小B淋巴细胞恶性淋巴瘤之间要鉴别诊断，也是病理诊断的难点，误诊率也非常高。①淋巴母细胞淋巴瘤：主要发生与儿童和青少年，细胞核的不规则性比套细胞淋巴瘤较小，核分裂象较多，T细胞标记表达阳性，Cyclin D1表达阴性[14]。②B细胞小细胞淋巴瘤：细胞比套细胞淋巴瘤的较小，相对较规则。③滤泡性细胞淋巴瘤：肿瘤性滤泡常呈"背靠背"排列，多无增厚的外套[14]。

3.5　治疗及预后

一般加强联合化疗方案伴随自提或异基因骨髓移植常常适用于青年患者。多个国际临床试验已显示应用利妥昔单抗(R)和化疗有更好的效果，故目前推荐R-HyperCVAD/MTX-AraC、R-EPOCH、R-CHOP和利妥昔单抗联合克拉曲滨等作为一线治疗方案。对年轻患者考虑造血干细胞移植作为一线巩固治疗。利妥昔单抗联合沙利度胺显示较好的临床结果，可作为二线治疗方案。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)对难治复发套细胞淋巴瘤已显现出初步的疗效，也可作为二线治疗方案。对套细胞淋巴瘤分子遗传学发病机制有了进一步的认识，对其治疗提供了新的靶点，从而带来了新的治疗方案，许多靶向治疗药物应用到二线三线治疗当中，目前套细胞淋巴瘤患者的生存期延长，与患者接受二线三线的治疗是分不开的，许多分子靶向治疗药物也凸显出重要作用[8]。套细胞淋巴瘤的平均生存率是3~5年，完全缓解的病例只占6%~35%，很少能获得长时间缓解[3]。预后方面Ki-67大于40%，核分裂大于10个/15HPF提示预后不良[15]。套细胞淋巴瘤出现母细胞型则表现较强的临床侵袭性。外周血受累及也是预后差的指标。

总之，临床工作者需注意：由于套细胞淋巴瘤误诊率高，可能缺乏对其深入认识，从而易与其他肿瘤混淆导致误诊。因此提高对套细胞淋巴瘤的深入认识，对病理医生在避免误诊方面是至关重要的。

参考文献

[1]Campo E,Rule S.Mantle cell lymphoma:evolving management strategies〔J〕.Blood,2015,125(1):48-55.

[2]朱米娜,白庆咸,杨岚,等.16例套细胞淋巴瘤临床病例分析〔J〕.临床血液学杂志,2014,27(7):593-596.

[3]梅开勇,郝卓芳,叶子茵,等.套细胞淋巴瘤临床病理特征及免疫表型分析〔J〕.诊断病理学杂志,2013,20(5):275-278.

[4]Lee S,Han JH,Kim KB,et al.Mantle cell lymphoma mas-

ked by posttraumatic pancreatic hematoma〔J〕.Endoscopy,2014,46 (Suppl 1):E520-E521.

[5]Rajput AB,Burns B,Gerridzen R,et al.Coexisting mantle cell lymphoma and prostate adenocarcinoma〔J〕.Case Rep Med,2014,2014:247286.

[6]易树华,安刚,邹德慧,等.套细胞淋巴瘤27例临床特征及生存预后分析〔J〕.中国实用内科杂志,2010,30(4):324-327.

[7]唐泽海,张敏,邹萍,等.套细胞淋巴瘤41例临床分析〔J〕.华中科技大学学报(医学版),2007,36(4):528-530,533.

[8]梁亮,王西京.套细胞淋巴瘤分子遗传学和治疗策略的新进展〔J〕.中国医学工程,2010,18(3):176-180.

[9]赵敏,吴雨洁,范磊,等.白血病期套细胞淋巴瘤免疫表型分析〔J〕.中国实验血液学杂志,2013,21(2):371-376.

[10]Garcia M,Romaguera JE,Inamdar KV,et al.Proliferation predicts failure-free survival in mantle cell lymphoma patients treated with rituximab plus hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine〔J〕.Cancer,2009,115(5):1041-1048.

[11]Goy A.Update in the management of mantle cell lymphoma〔J〕.Clin Adv Hematol Oncol,2013,11(5):297-299.

[12]Meggendorfer M,Kern W,Haferlach C,et al.SOX11 overexpression is a specific marker for mantle cell lymphoma and correlates with t(11;14) translocation,CCND1 expression and an adverse prognosis〔J〕.Leukemia,2013,27(12):2388-2391.

[13]Medrado JS,Dittrich MR,Sousa JM,et al.Case report of a metachronous multiple tumor:mantle cell lymphoma in the orbital region associated with epithelial malignancies at other sites〔J〕.Arq Bras Oftalmol,2014,77(1):54-56.

[14]朱芳恒,任民柱,叶历.套细胞淋巴瘤的临床病理分析〔J〕.航空航天医药,2010,21(7):1125-1127.

[15]Garcia M,Romaguera JE,Inamdar KV,et al.Proliferation predicts failure-free survival in mantle cell lymphoma patients treated with rituximab plus hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine〔J〕.Cancer,2009,115(5):1041-1048.

(编辑：甘艳)

Clinicopathologic Analysis of Mantle Cell Lymphoma and Review of the Literature

JIANGChunting,XUChunwei,ZHANGBo,etal.AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing,100071

【Abstract】ObjectiveTo explore the histological and immunohistochemical characteristics of mantle cell lymphoma.MethodsThe clinical data,histopathologic observation and immunohistochemical staining were studied in 4 cases of mantle cell lymphoma,and to explore its diagnosis and differential diagnosis combined with literatures.ResultsMicroscopic examination showed that the tumor cells were fusiform with rich blood vessels and they formed a diffuse network structures.Tumor cells were segmentation into lobular structures by staghorn blood vessels.Tumor cells were large,abundant cytoplasm,ill-defined,and nuclei were round or oval with pathological mitoses.ConclusionHemangiopericytoma incidence is low and prognosis is poor,and cytology morphology and immunohistochemical characteristics have an important value to the diagnosis.

【Key words】Mantle cell lymphoma;Pathology;Clinic;Immunohistochemistry

中图分类号：R733.4

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)01-0148-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.045

通讯作者：张博

收稿日期(2015-03-24修回日期 2015-07-24)