骨肉瘤肺转移手术后的生存预测因素分析

喻紫晨

作者单位：430300 湖北省武汉市黄陂区人民医院

骨肉瘤肺转移手术后的生存预测因素分析

喻紫晨

作者单位：430300 湖北省武汉市黄陂区人民医院

【摘要】目的 评估骨肉瘤患者肺部转移(PM)完全切除(CR)后的预后因素。方法回顾性分析62例转移性骨肉瘤患者接受治疗和随访的资料。单因素和多因素分析转移性骨肉瘤的人口统计学和疾病相关的特性对总体生存(OS)的影响。结果总共有25例PM患者行完全切除，并纳入分析。5年OS和无病生存率分别为30%和21%。单变量分析较差的OS相关的因素包括软骨细胞亚型，后化疗原发肿瘤坏死<90%，新辅助或辅助化疗期间检测到转移，病理识别肿瘤细胞达到任何切除结节的内脏胸膜表面。在多变量分析中，软骨细胞亚型是唯一的独立的不良预后因素(HR=4.6，95%CI：1.0~21.3，P=0.044)。结论肿瘤生物学相关的因素，原发肿瘤坏死不彻底，化疗期间癌细胞转移，软骨细胞亚型和内脏胸膜受累都是手术预后差的相关因素。

【关键词】肺转移瘤；骨肉瘤；总生存率；预后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:073～075)

肺转移瘤(pulmonary metastases，PM)完全手术切除是目前治疗转移性骨肉瘤的标准疗法。支持这一手术干预益处的证据是基于追溯数据报告5年总生存(OS)率为20%～40%，这种手术方法具有治愈的可能性[1]。在缺乏随机化数据的情况下，回顾性研究已主要集中在预后因素的分析，试图确定选择治疗标准的最佳因素。

1　资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2001年1月至2014年8月收治的62例转移性骨肉瘤患者接受治疗和随访资料。无论是初次就诊或复发，总共有62例患者出现肺转移。肺转移患者中28例行PM，其中3例患者手术后被排除(2例胸壁转移残留不能切除，1例膝盖截肢治疗原发肿瘤)。25例患者纳入分析(5例初诊转移，20例复发转移)，男性18例，女性7例。排除标准：PM术后残留病灶患者(即患者没有达到完全手术切除)。

1.2　观察指标

肺转移年龄，性别，组织学亚型骨肉瘤，肺转移的模式，肺转移时间(初诊，在新辅助或辅助化疗，或者化疗后)，转移结节特征，治疗细节，包括任何围手术期化疗，复发位置，反复PM数据和无复发间隔(RFI)。RFI定义为从原发肿瘤的切除，直到确诊肺转移的间隔。初步诊断原发性转移性患者的RFI为0。PM之前，多药化疗，包括顺铂和阿霉素或含异环磷酰胺的治疗方案，手术后继续辅助治疗。

1.3　统计学分析

所有数据采用SPSS19.0统计软件进行分析。Kaplan-Meier评估生存情况，对数秩检验人口和疾病-相关因素对OS的影响；单因素分析发现的统计学显著变量，继续采用多因素Cox回归模型进一步分析。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2结果

2.1　肺切除手术

原发肿瘤的部位依次为股骨14例，胫骨7例，4例肱骨。原发肿瘤的病理坏死患者23例，其中6例坏死≥90%，17例坏死<90%。复发转移患者的中位数RF为17.6个月(4.5～63个月)。5例初诊转移，原发灶和肺转移手术完全切除后，采用新辅助设置继续辅助化疗。20例复发转移，局部复发4例，PM之前被完全切除。20例复发转移中15例行围手术期化疗。总共有14例患者出现单侧肺转移性疾病，11例行切除双侧肺转移结节。10例患者手术切除孤立转移结节，6例患者行手术切除结节2～5个，7例在第1次PM期间切除>5个结节(范围，6～21结节)。一共有8例患者需要反复PM切除(范围，2～3次)。除1例需要肺叶切除术，所有的其他患者行楔形切除肺结节。5例初诊转移患者中，结节中至少1个切缘呈阳性。此外，5例检测到肿瘤细胞到达脏胸膜表面。

2.2　复发及生存结果

8例患者无残留疾病，17例在平均间隔8.7个月(3～35个月)后复发。第1次复发局限于肺部11例，其中8例已重复PM，如上所述。剩余6例患者复发位置除了肺部，至少有1个肺外位点复发；骨转移4例。肺外转移无肺复发0例。

中位随访25个月(2～61个月)。15例患者死于这种疾病，无患者死于其他原因。整体5年无病生存率(RFS)为21%，5年OS为28%(中位生存时间25个月)。单变量分析OS影响因素，见表1。软骨细胞亚型患者的5年OS低于其他组织学亚型患者，分别为12.5%和35.3%(P=0.014)。原发肿瘤的病理坏死的程度对OS也产生了显著影响，肿瘤坏死<90%和≥90%患者的5年OS分别为11.8%和62.5%(P=0.011)。虽然RFI没有影响OS，我们观察到，转移时间与生存率之间存在显著关联。新辅助或辅助化疗期间发生转移的患者，其预后比初诊转移患者差。初诊转移患者5年OS为31.8%，而新辅助或辅助化疗期间转移患者的1年OS为0(P<0.0001)。阳性切缘患者和阴性切缘患者的总体生存率无差异。但是，切除肺结节的内脏胸膜表面恶性细胞检测率与生存率相关;脏层胸膜受累患者5年OS为0，无脏层胸膜受累患者5年OS为35.0%(P=0.007)，见表1。多变量分析中，软骨细胞亚型是唯一独立的预后因素(P=0.044)，而化疗期间转移对生存率的影响具有一定的统计学意义(P=0.051)，见表2。

表1　单变量分析结果

表2　多因素分析影响总体生存因素的结果

3　讨论

30%～40%的最初非转移性骨肉瘤患者最终发展为肺转移和复发，几乎一半患者需要在18个月延续化疗[2]。此外，初步诊断骨肉瘤患者10%～20%表现为转移性疾病。转移是骨肉瘤的重要特征，肺完全切除术是分离肺转移病灶的有效的治疗方法，肺转移也是全身复发最常见的模式，复发率高达80%。此外，原发性转移性疾病中，独立肺转移是最常见的转移模式。骨肉瘤患者行PM术后的生存预后因素颇具争议；因此，最佳的候选手术类型是辩论的主题。虽然实现完全缓解是一致认定的预后因素，矛盾的数据已经报道了有关其他因素的重要性。某些研究表明，结节瘤数增加预后信息，而其它的研究未能证实结节数目和存活率之间显著关联[3]。本研究也未能发现结节数目与生存率存在显著相关性。这也就意味着切除肿瘤结节数目的意义也就完全不存在了。

一些研究证明肺转移的时间与预后相关[4]。某些研究表明，从原发肿瘤切除直到肺转移确诊的时间间隔影响生存率，而其他的研究表明化疗时机显著影响预后[5]。在我们的研究中，我们没有发现RFI和生存之间存在任何关联。此外，我们没有观察到初诊转移患者和复发转移患者的生存率存在差异。然而，在新辅助或辅助化疗期间转移的患者，其生存情况较差，低于初诊转移或化疗后转移患者。类似于我们的数据，其它的研究表明，相对于化疗时间，转移时间与生存率相关[6]。在某些研究中，辅助化疗进展可能是导致RFI<1年和OS之间存在明显相关性的混杂因素。由此可以推测，1年内，原发肿瘤复发的亚组患者包括辅助化疗期间已经出现病情恶化的患者。整个分组的生存情况可能更坏，因为它包含的患者是化疗难以治疗的亚群。Harting等[7]证明了，新辅助化疗后原发肿瘤的坏死程度与生存率之间存在相关性。由此表明了原发肿瘤的坏死程度也与非手术切除患者的生存率相关。相比之下，某些研究未能确定PM预后生存率与原发肿瘤坏死程度或肺转移切除程度之间存在任何相关性。

目前尚无关于骨肉瘤PM之后的组织学类型与生存率关系的文献资料，因为大多数研究不包括这个因素分析。据我们所知，我们的研究首次提出了软骨细胞亚型和生存率之间的关系。此外，病理鉴定骨肉瘤脏层胸膜与生存率的关系，以前尚未报道。然而，由于我们的研究样本数量有限，这些因素对生存率的影响必须谨慎解释，直到这些预后因素在后期大规模研究中得到确认为止。虽然有数据表明，化疗改善不可切除骨肉瘤复发患者的生存率，但围手术期化疗改善转移性骨肉瘤患者生存率的情况仍不清楚。已有研究报道化疗不会提高骨肉瘤复发患者的术后生存率。然而一项亚组研究了围术期化疗对骨肉瘤术后生存率的影响，他们发现肺结节>3的患者，生存优势明显。本研究发现软骨细胞亚型、原发肿瘤的病理坏死的程度、转移时间对患者5年OS有影响，阳性切缘患者和阴性切缘患者的总体生存率无差异。但是，切除肺结节的内脏胸膜表面恶性细胞检测率与生存率相关;脏层胸膜受累患者5年OS为0，无脏层胸膜受累患者5年OS为39%(P=0.007)。

总之，原发灶坏死程度、转移时间，软骨细胞亚型均是骨肉瘤肺转移患者术后预后较差的相关因素。

参考文献

[1]毛建华，罗庆丰，刘志礼，等.LY294002 抑制成骨肉瘤细胞 U2-OS 侵袭迁徙〔J〕.实用癌症杂志，2014，29 (2)：123-125.

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[7]Harting MT，Blakely ML，Jaffe N，et al.Long-term survival after aggressive resection of pulmonary metastases among children and adolescents with osteosarcoma〔J〕.J Pediatr Surg，2006，41(1)：194-199.

(编辑：吴小红)

Factors Predicting Survival of Osteosarcoma with Pulmonary Metastasis after Surgery

YUZichen.FirstOrthopedicsofHuangpiPeople'sHospital，Wuhan，430300

【Abstract】ObjectiveTo study the prognostic factors of osteosarcoma with pulmonary metastasis after complete remission(CR).MethodsTreatment and follow up data of 62 cases of osteosarcoma with pulmonary metastasis were retrospectively analyzed，univariate and multivariate analysis were used to analyze the effect of demographic and disease-related characteristics on overall survival (OS).Results25 patients received CR were included in this analysis.5-year OS and disease-free survival were were 30% and 21%，respectively.Univariate analysis showed that factors correlated with inferior OS were chondroblastic subtype，post-chemotherapy necrosis <90% in the primary tumor，metastasis detected during neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and pathological identification of tumor cells reaching the visceral pleural surface of any of the resected nodules.In the multivariate analysis，the chondroblastic subtype was the sole independent adverse prognostic factor (HR=4.6，95% CI：1.0~21.3，P=0.044).ConclusionTherefore，factors associated with tumor biology，including poor tumor necrosis in the primary tumor，detection of metastasis during primary chemotherapy，chondroblastic subtype and visceral pleural are associated with poor prognosis.

【Key words】Pulmonary metastasectomy；Osteosarcoma；Overall survival(OS)；Prognosis

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)01-0073-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.022

收稿日期(2015-01-01修回日期 2015-04-08)