EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的临床效果

肖琳琳　蔡丽芳　廖圣银　游梦星

EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的临床效果

肖琳琳蔡丽芳廖圣银游梦星

作者单位:351100 福建省莆田市第一医院

【摘要】目的探讨EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的疗效。方法选取肺腺癌58例，按治疗方法不同，一线化疗后EGFR-TKIs维持治疗组32例，一线化疗后观察或最佳支持治疗组26例。维持治疗组距末次化疗21 d后，开始口服吉非替尼或厄洛替尼，每8周复查病灶，持续至疾病进展死亡或因不能耐受的不良反应而终止治疗。结果32例维持治疗组患者中，CR 0例，PR 9例，SD 15例，PD 8例，客观缓解率ORR(CR+PR) 为28.1%，疾病控制率DCR (CR+PR+SD)为75.0%。26例观察对照组患者中，CR 0例，PR 2例，SD 9例，PD 15例，客观缓解率ORR(CR+PR) 7.7%，疾病控制率DCR (CR+PR+SD)42.3%。维持治疗组与观察组比较，近期疗效ORR、DCR均有统计学差异(P<0.05)。女性疗效高于男性。基因突变阳性有效率55.0%，未知组有效率16.7%,基因敏感突变组疗效显著高于未知组。结论EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的疗效较好，值得临床推广。

【关键词】EGFR-TKIs；晚期肺腺癌；缓解率；有效率

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:063～066)

2013年世界癌症研究机构公布最新数据，全球每年新增肺癌达180万，居恶性肿瘤首位，严重威胁人类健康[1]。我国大中城市肺癌的发病率呈持续上升趋势，尤其是腺癌。NSCLC占肺癌85%，就诊时多数属晚期，患者5年生存率<15%[2]。含铂类双药是晚期NSCLC的标准一线化疗方案，有效率也仅在30%左右，中位生存时间8～10个月，1年生存率≤40%，传统化疗水平达到瓶颈[3-4]。由于病情进展患者体能状况恶化，近半数患者可能失去接受二线方案治疗的机会[5-6]。近年探讨NSCLC维持治疗，备受临床研究工作者的关注。本文通过回顾性分析晚期肺腺癌一线化疗后接受EGFR-TKIs维持治疗的疗效和安全性。

1　资料与方法

1.1　入选标准

2010年-2014年我院收治晚期肺腺癌58例，均经组织病理或细胞学确诊为肺腺癌，包括腺癌43例，肺泡细胞癌6例，腺鳞癌3例，大细胞癌6例。临床有可测量病灶或转移灶，经过4～6周期含铂一线方案化疗后，达到肿瘤部分缓解或病情稳定。年龄≥18岁，ECOG评分0～2分，预计生存时间3个月以上。除孤立骨或脑转移灶，必要时姑息性放疗，不联合其他抗肿瘤治疗或靶向药物治疗。血常规、肝肾功能、心电图大致正常，无重要脏器疾病或功能障碍。治疗及随访依从性好。按治疗方法将患者分为维持组和观察组，2组一般情况与临床特征无统计学差异。见表1。

表1　58例患者临床特征及一般情况(例，%)

1.2　方法

按治疗方法不同，一线化疗后EGFR-TKIs维持治疗组32例，一线化疗后观察或最佳支持治疗组26例。治疗前予CT、B超、肿瘤标志物、血常规、肝肾功能等基线检查。维持治疗组距末次化疗21 d后，开始口服吉非替尼 250 mg/天或厄洛替尼150 mg/天，每8周复查病灶，持续至疾病进展死亡或因不能耐受的不良反应而终止治疗。完成中位随访时间18个月。

1.3　疗效评价

按照实体瘤RECIST1.1评价标准进行疗效评价，比较2组治疗8周近期客观疗效指标：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，客观缓解率ORR(CR+PR)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)。比较2组远期疗效指标：PFS、1年生存率、OS。无疾病进展生存期(PFS)是指用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔，总生存期(0S)是指用药开始到因任何原因死亡的时间间隔。按照美国NCI-CTC 3.0标准观察不良反应，分为0～Ⅳ级。

1.4　统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，组间数据比较采用χ2检验，使用Kaplan-Meier检验分析生存率及生存时间曲线，P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1　客观疗效

32例维持治疗组患者中，CR 0例，PR 9例，SD 15例，PD 8例，客观缓解率ORR(CR+PR) 28.1%，疾病控制率DCR (CR+PR+SD)75.0%。26例观察对照组患者中，CR 0例，PR 2例，SD 9例，PD 15例，客观缓解率ORR(CR+PR) 7.7%，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)42.3%。维持治疗组与观察组比较近期疗效，ORR、DCR均有统计学差异(P<0.05)。中位随访时间18个月，维持治疗组：PFS 7.2个月(95%CI：1.92～21.6)，1年生存率37.5%，OS 15.5个月(95%CI：10.8～30.5)。观察组PFS 4.3个月(95%CI：1.7～6.2)，1年生存率23.1%，OS 10.6个月(95%CI：7.1～18.3)。2组中位PFS比较有统计学差异(P=0.036)，中位OS存在统计学差异(P=0.012)。见表2。

表2　2组客观疗效

2.2　维持治疗组疗效观察

女性客观缓解率 50.0%，疾病控制率 92.9%，男性客观缓解率11.1%，疾病控制率为61.1%。女性疗效高于男性，差异有统计学意义(P=0.015，0.04)。基因突变阳性有效率55.0%，未知组有效率16.7%，基因敏感突变组疗效显著高于未知组,差异有统计学意义(P=0.006)。见表3。

2.3　不良反应

32例患者维持治疗中发生主要的不良反应有：皮肤、胃肠道、呼吸道、肝功能异常。维持治疗组患者出现痤疮样皮疹5例(15.6%)，其次腹泻4例(12.5%)，转氨酶增高1例(3.1%)，咳嗽1例(3.1%)，所有不良反应在Ⅰ～Ⅱ度，予对症治疗能改善，无因严重不良反应而中止治疗或死亡事件。见表4。

表3　32例维持治疗组疗效(例，%)

表4　32例维持治疗组不良反应/例

3　讨论

分子靶向抗肿瘤药物有别于传统的化疗药物，具有靶向性和非细胞毒性，针对正常细胞与肿瘤细胞的分子表达差异，通过阻滞特定的靶分子结构，进而抑制肿瘤增殖、浸润、转移、耐药等机制，开创了肿瘤治疗的新领域——靶向、个体化治疗时代。EGFR在45%～70%NSCLC细胞中过度高表达，与多种内源性配体结合，形成EGFR同源或异源二聚体。酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是研究最多、最广泛的分子靶向药物，通过与ATP竞争结合其受体酪氨酸激酶胞内端，阻断自身底物的磷酸化，切断下游信号转导，抑制肿瘤细胞增殖、迁移、抗凋亡、新血管生成等[7]。

最初动物模型实验提示：早期使用非交叉耐药的药物可在出现耐药前杀灭更多的肿瘤，应用最有效的药物和方案进行巩固治疗可达到最佳治疗效果[8]。既往通过增加化疗周期数，未能达到期待的结果，反而增加毒性反应。Gatzemeier[9]和Herbst[10]临床试验分析联合化疗与靶向治疗结果亦失败，由于EGFR-TKIs使肿瘤细胞停滞在G0，而常规化疗主要对S期细胞有杀伤作用，两种药物互相拮抗，没有协同作用，导致治疗效果减低。因此，晚期肺腺癌一线诱导化疗既定周期数后，对病情稳定患者给予TKI维持治疗，是突破晚期NSCLC传统化疗疗效的新策略。

2008-2011年ASCO年会上，报道了一系列大型RCT研究阳性结果证实：EGFR-TKIs的维持治疗，能够延缓疾病进展，显著提高PFS，延长OS。Takeda等报道日本Ⅲ期“WJTOG0203”研究显示：吉非替尼维持明显改善PFS，维持组为4.60个月，安慰剂组为4.27个月(P<0.001)，总OS无统计学差异。但亚组分析，肺腺癌患者维持组明显改善，OS为15.42个月，安慰剂组为14.33个月(P=0.03)[11]。CaPPuzzo等报道“SATURN”研究发现：厄洛替尼维持组均延长PFS及 OS。维持组PFS为12.3周，安慰剂组11.0周(HR 0.71，P<0.001)；更重要的是，总OS延长为12.0个月，安慰剂组11.1个月(HR 0.81，P<0.088)。亚组分析EGFR突变的患者，厄洛替尼获益显著(HR 0.1，P<0.0001)。维持治疗也能延缓患者疼痛发生和止痛药使用的时间，且耐受性良好，皮疹、腹泻发生率高于安慰剂组，但多为1～2级[12]。

“IFCT-GFPC”研究与“SATURN”研究结论相似。维持组延长PFS为2.9个月，安慰剂组1.9个月(HR 0.83，P=0.002)；改善总OS为14.7个月，安慰剂组11.8个月(HR 0.71，P=0.0217)。对于EGFR突变的患者，厄洛替尼维持治疗获得满意的临床效果(P<0.0001)[13]。

Zhang等报道“INFORM”研究中，对东亚籍人群吉非替尼维持的疗效观察，与“WJTOG0203”研究结果相近，维持组PFS显著延长为4.8个月，安慰组 2.6个月(HR 0.58，P<0.0001)。总OS无统计学差异。但亚组分析显示：EGFR突变阳性的患者，维持组PFS为16.6个月，安慰组 2.8个月(HR 0.84，P<0.0001)。再次证实EGFR突变者，TKI维持治疗的临床获益最多，EGFR基因突变是指导治疗、预后的重要指标[14]。

本研究EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌取得较好的临床疗效及安全性。维持治疗明显提高客观有效率、疾病控制率，且患者耐受良好，主要发生不良反应在Ⅰ～Ⅱ度范围，不影响治疗。观察RR、DCR、PFS，维持组与对照组差异有统计学差异。进一步分析发现：不吸烟、女性疗效高于吸烟、男性患者；EGFR突变患者，显著改善中位PFS和1年生存率(P<0.05)，但延长中位OS无统计学差异。考虑与本研究样本量不足，一些患者未行EGFR基因突变检测，小部分患者疾病进展后，未进入二线以上的解救治疗，以及肿瘤组织具有异质性等方面有关。本文得到与国内相关文献报道同样的结论。钱晓涛等回顾性分析28例吉非替尼维持治疗，对不吸烟、女性、腺癌、EGFR突变患者，能显著延长PFS，提高生活质量，改善预后[15]。何小慧等比较146例TKI与化疗维持的疗效与生存优势，维持治疗组的PFS明显优于化疗组，且无论何种EGFR突变状态，化疗组PFS均未超过TKI维持组[16]。

TKI维持治疗晚期肺腺癌，不仅能提高疗效，预防病情恶化，而且患者耐受性良好，为接受更多的后续治疗提高保障。TKI具有靶向、高效、低毒、个体化特征，在家口服方便治疗，有利增加PS评分差、老年患者的依从性。对于亚裔、女性、非吸烟、EGFR敏感突变的优势人群，临床获益最高。2011年美国NCCN指南推荐：一线化疗后没有进展的晚期NSCLC患者可接受吉非替尼或厄洛替尼的换药维持治疗。总之，一线诱导化疗后TKI维持治疗效果显著，值得临床推广运用。

参考文献

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(编辑：吴小红)

Clinical Efficacy of EGFR-TKIs Maintenance Treatment for Advanced Lung

Adenocarcinoma

XIAOLinlin,CAILifang,LIAOShengyin,etal.PutianFirstHospital,Putian,351100

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of EGFR-TKIs in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.Methods58 patients with lung adenocarcinoma were divided into maintenance treatment group (32 cases),and observation or best supportive treatment group (26 cases) after first-line chemotherapy.The maintenance treatment group was given oral gefitinib or erlotinib 21 d after the last chemotherapy,and received detection every 8 weeks until died of disease progression or had intolerable adverse reactions.ResultsOf the 32 patients in maintenance treatment group,CR was 0,PR 9,SD 15,PD 8,objective remission rate ORR (CR+PR) was 28.1%,and disease control rate DCR (CR+PR+SD) was 75.0%.In the control group,26 cases were observed,CR 0 cases,PR 2 cases,SD 9 cases,PD 15 cases,objective remission rate ORR (CR+PR) was 7.7%,the disease control rate DCR (CR+PR+SD) was 42.3%.Maintenance treatment group compared with the observation group,short-term efficacy of ORR and DCR had statistical difference (P<0.05).The efficacy of female was higher than that of male.The positive rate of gene mutation was 55%,the efficiency of the unknown group was 16.7%.ConclusionEGFR-TKIs maintenance treatment is effective for advanced lung adenocarcinoma,and it is worthy of clinical promotion.

【Key words】EGFR-TKIs;Advanced lung adenocarcinoma;Remission rate;Efficiency

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)01-0063-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.019

基金项目：莆田市科技计划项目[编号：2009S09(2-3)]

收稿日期(2015-02-05修回日期 2015-05-14)