血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与肺癌病理特征的关系分析

韩　琦　阮莎莎　伍　钢

作者单位：430022 华中科技大学同济医学院附属协和医院

血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与肺癌病理特征的关系分析

韩琦阮莎莎伍钢

作者单位：430022 华中科技大学同济医学院附属协和医院

【摘要】目的检测肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1水平变化，探讨其与肺癌患者病理特征的关系。方法选取80例肺癌患者为研究对象，另选取30例正常健康者为对照组，ELISA法测定肺癌患者及正常者血清中MMP-9、TIMP-1水平，比较两组之间差异。结果肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1水平均显著高于正常者(P<0.01)，肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与肺癌病理类型、病理分化程度无关(P>0.05)，与肿瘤体积大小、TNM分期、淋巴结转移、远处转移相关，肿瘤≥3 cm患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于肿瘤≤3 cm的患者；Ⅲ+Ⅳ期患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于Ⅰ+Ⅱ期患者；淋巴结转移患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于无淋巴结转移患者；远处转移患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于无远处转移患者；肺癌患者MMP-9表达与TIMP-1表达呈正相关(γ=0.634，P<0.05)。结论MMP-9、TIMP-1在肺癌患者中表达与TNM分期、淋巴结转移、远处转移相关，在肺癌侵袭转移中有重要作用，可监测病情发展。

【关键词】肺癌；MMP-9；TIMP-1；病理特征

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:035～038)

近年肺癌的发病率及死亡率明显增高，对于肺癌的病因尚未阐明，可能与吸烟、职业和环境接触、电离辐射、肺部慢性感染、遗传等因素有关[1-2]。肺癌的临床表现较复杂，体征、症状有无、出现时间取决于病理类型、发生部位、有无转移及并发症等有关，早期症状较轻[3]，甚至无任何不适，多数患者确诊时已到晚期，早期手术患者两年内约有25%患者出现复发及转移，因此，能够预测肺癌侵袭转移特性的肿瘤标志物研究具有重要意义。有研究表明，基质金属蛋白酶及组织蛋白酶抑制剂在肿瘤侵袭转移中有重要作用[4-5]，本研究通过观察肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1水平变化，探讨其与肺癌患者病理特征的关系。

1材料与方法

1.1　临床资料

选取2012年1月至2014年7月来我院治疗的80例肺癌患者为研究对象，所有患者均经临床、组织病理检查确诊为肺癌。其中男性42例，女性38例，24～76岁，平均年龄(53.61±6.19)岁，>60岁31例，45～60岁29例，<45岁20例；吸烟情况：吸烟46例，无吸烟34例；病理类型：小细胞肺癌36例，非小细胞肺癌44例(鳞癌26例、腺癌18例)；病理分化程度：低分化31例，中分化25例，高分化24例；肿瘤大小：≥3 cm 37例，≤3 cm 43例；TNM分期：Ⅰ+Ⅱ期30例，Ⅲ期23例，Ⅳ期27例；淋巴结转移情况：有转移45例，无转移35例；有无远处转移：远处转移30例，未远处转移50例。另选取30例正常健康人为对照组，其中男性12例，女性18例，年龄24～77岁，平均年龄(54.18±5.74)岁。两组受试者性别、年龄差异比较无统计学意义，具有可比性。

1.2　排除标准

已采取放化疗治疗者；慢性阻塞性肺疾病者；严重心脏病、高血压、糖尿病等器官系统性疾病者等。

1.3　血生化MMP-9、TIMP-1指标检测方法

所有受检者早晨空腹用肝素抗凝管抽取静脉血3 ml，离心取血清按ELISA 试剂盒方法测定MMP-9、TIMP-1水平，MMP-9、TIMP-1试剂盒均购自于南京森贝伽生物科技有限公司。

1.4　统计学方法

2结果

2.1　肺癌组与对照组临床特征及血清MMP-9、TIMP-1比较

两组在年龄、性别、吸烟等方面情况无统计学差异(P>0.05)，血清MMP-9、TIMP-1水平显著高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1　肺癌组与对照组临床特征及血清MMP-9、TIMP-1比较

注：与对照组比较，**为P<0.01。

2.2　肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与其临床特征的关系

由表2可知，肺癌患者按照性别、年龄、吸烟与否分组，与对照组比较血清MMP-9、TIMP-1水平显著高于对照组(P<0.01)，肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与性别、年龄、吸烟史无关，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2　肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与其临床特征的关系±s)

注：与对照组比较，**为P<0.01。

2.3　肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与其病理特征的关系

由表3可知，肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与病理类型、病理分化程度无关(P>0.05)。肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与肿瘤体积大小、TNM分期、淋巴结转移、远处转移具有密切关系，肿瘤≥3 cm的患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于肿瘤≤3cm的患者；Ⅲ+Ⅳ期患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于Ⅰ+Ⅱ期患者；淋巴结转移患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于无淋巴结转移患者；远处转移患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于无远处转移患者。

表3　肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平

注：同一指标组内两两比较，#为P<0.05。

2.4　肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平的相关性分析

肺癌组患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平经相关性分析，肺癌患者MMP-9与TIMP-1表达水平呈正相关性(γ=0.634，P<0.05)。

3　讨论

肺癌是导致患者死亡的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率有逐年升高趋势[1-2]。对于肺癌的诊断方法有X线、支气管镜、细胞学、ECT检查等，无特异性检验指标，多数患者确诊是已到中晚期，出现远处转移与局部侵袭。侵袭及转移是导致肺癌患者死亡的主要病理基础，导致肺癌侵袭转移的机制目前尚未阐明[6-7]。研究表明，肿瘤侵袭转移需要通过细胞外基质及血管基底膜屏障，基质金属蛋白酶MMPs主要参与降解细胞外基质，TIMP是MMPs特异性内源性抑制剂[8-9]，本研究观察肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1水平变化，探讨其与肺癌患者病理特征的关系。本研究结果显示，肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1水平均显著高于正常者(P<0.01)，按照性别、年龄、吸烟与否分组，与对照组比较血清MMP-9、TIMP-1水平显著高于对照组(P<0.01)，肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与性别、年龄、吸烟史无关，比较差异均无统计学意义(P>0.05)。提示，MMP-9、TIMP-1可能参与了肺癌的发生发展，MMP-9、TIMP-1水平与年龄、性别、吸烟与否无相关性。

肿瘤生物学特性决定肿瘤细胞分化程度，细胞增殖及侵袭速度[10-11]，本研究结果表明，肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1表达水平与病理类型、病理分化程度无关(P>0.05)，与肿瘤体积大小、TNM分期、淋巴结转移、远处转移相关，肿瘤≥3 cm患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于肿瘤≤3 cm的患者；Ⅲ+Ⅳ期患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于Ⅰ+Ⅱ期患者；淋巴结转移患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于无淋巴结转移患者；远处转移患者血清中MMP-9、TIMP-1水平明显高于无远处转移患者；肺癌患者MMP-9与TIMP-1表达水平呈正相关(γ=0.634，P<0.05)。提示，MMP-9与TIMP-1相互作用、协同参与肺癌的发展及侵袭转移过程。正常情况MMPs、TIMPs体内水平维持平衡，对细胞外基质降解、组织修复、肿瘤侵润转移有重要意义，MMP-9的特异性抑制剂是TIMP-1，MMP-9与TIMP-1共同参与肺癌侵袭转移机制可能与MMP-9与TIMP-1平衡失调，TIMP-1具有内在MMP-9活性及促进细胞分裂、增殖，调控新生血管作用有关。TIMP-1水平提高与肿瘤发生血管，其可结合细胞表明受体CD63抑制细胞凋亡，促进肿瘤血管生成，有助于肿瘤微环境稳定，促进肿瘤发展；机体MMP-9表达过量，反馈性刺激TIMP-1抑制，阻断激活MMP-9[12-15]。

综上所述，MMP-9、TIMP-1在肺癌患者中表达与TNM分期、淋巴结转移、远处转移相关，在肺癌侵袭转移中有重要作用，可监测病情发展。

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(编辑：吴小红)

Analysis of Relationship between MMP-9 and TIMP-1 Expression in Serum and

Pathological Features of Patients with Lung Cancer

HANQi，RUANShasha，WUGang.WuhanUnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan，430030

【Abstract】ObjectiveTo observe the change of MMP-9 and TIMP-1 expression in serum of patients with lung cancer，and to explore its relationship with the pathological features.Methods80 cases of lung cancer patients were selected as the study group，and 30 cases of normal healthy patients were selected as the control group，MMP-9 and TIMP--1 levels in serum of lung cancer patients were detected by ELISA assay，the difference between the 2 groups were compared.ResultsMMP-9，TIMP-1 levels of patients with lung cancer were significantly higher than those of normal patients(P<0.01)，MMP-9 and TIMP-1 expression had no relation with pathological type，pathological differentiation degree (P>0.05)，but was related to tumor size，TNM stage，lymph node metastasis，distant metastasis.MMP-9 and TIMP-1 levels of patients with tumor ≥3 cm serum were significantly higher than patients with tumor ≤3 cm;MMP-9 and TIMP-1 levels of stage Ⅲand Ⅳpatients were significantly higher than stage Ⅰand Ⅱpatients;MMP-9 and TIMP-1 levels in patients with lymph node metastasis were significantly higher than those without lymph node metastasis;MMP-9 and TIMP-1 levels in patients with distant metastases were significantly higher than those without distant metastasis.ConclusionMMP-9 and TIMP-1 expression in lung cancer patients is related to TNM stage，lymph node metastasis and distant metastasis，it plays an important role in cancer invasion and metastasis，and it can monitor disease progression.

【Key words】Lung cancer;MMP-9;TIMP-1;Pathological features

收稿日期(2015-03-04修回日期 2015-10-01)

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)01-0035-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.011

通讯作者：伍钢