熊去氧胆酸联合不同药物治疗原发性胆汁性肝硬化疗效及安全性分析

古丽尼格尔·克丽木 傅海燕

熊去氧胆酸联合不同药物治疗原发性胆汁性肝硬化疗效及安全性分析

古丽尼格尔·克丽木 傅海燕

目的探讨熊去氧胆酸联合不同药物治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效及安全性。方法选择2013年1月至2014年12月我院收治的原发性胆汁性肝硬化患者120例为研究对象，随机分为三组：单用熊去氧胆酸治疗（A组）；熊去氧胆酸+多烯磷胆碱胶囊治疗（B组）；熊去氧胆酸+水飞蓟宾胶囊治疗（C组）。每组40例，疗程12个月，观察3种不同治疗方案的临床疗效，观察用药前、用药后1、3、6、12个月肝功、主要症状等指标变化，记录治疗过程中不良反应发生情况。结果三组患者治疗后各项症状均有改善，治疗前后比较均有统计学差异（P＜0.05），治疗后6、12个月症状积分比较，B、C组优于A组（P＜0.05），治疗后各时间点B、C组之间比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后12个月B、C组完全反应率优于A组（P＜0.05），B、C组之间比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗前三组血清ALT、AST、ALP、GGT、TBI组间比较无统计学差异（P＞0.05），各指标治疗后与治疗前比较均显著降低（P＜0.05），第一个月降低幅度最大，降低幅度B、C组优于A组（P＜0.05），B、C组组间比较无统计学差异（P＞0.05）；不良反应发生率组间比较无统计学差异（P=0.89）。结论熊去氧胆酸联合多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化安全有效，有助于改善患者肝功能及临床症状。

原发性胆汁性肝硬化；熊去氧胆酸；多烯磷胆碱胶囊；水飞蓟宾胶囊；疗效

原发性胆汁性肝硬化（PBC）在女性中发病率较高，中年妇女多见，属于肝脏特异性慢性进行性自身免疫疾病，主要特征为肝内胆汁淤积，起病较隐匿，常并发类风湿性关节炎、干燥综合征等其他自身免疫性疾病[1-2]。目前对于PBC的致病原因及发病机制尚未完全阐明[3-4]，熊去氧胆酸（UDCA）为目前治疗PBC药物中唯一通过美国FDA认可药物，多项随机双盲实验已经证实UDCA可改善PBC患者肝脏功能，延缓肝脏组织病理学及肝纤维化进展，改善患者预后，延长生存期[5-6]，其他用于治疗PBC药物也在不断研究中。本研究通过随机对照前瞻性研究，观察熊去氧胆酸联合不同药物（多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊）治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效及安全性，为临床原发性胆汁性肝硬化治疗提供参考。

资料与方法

一、临床资料

选择2013年1月至2014年12月我院收治的原发性胆汁性肝硬化患者120例为研究对象，诊断标准均符合美国肝病学会（AASLD）2009年原发性胆汁性肝硬化诊疗指南[7]，患者均为初诊未经治疗，自愿接受药物治疗。排除其他肝脏疾病者、严重心肾等器官并发症、对治疗药物有禁忌症者、未能坚持完成治疗者，肝硬化失代偿期（Child分级B/C）、高龄患者（年龄>70岁）、预计存活时间≤1年者、妊娠或哺乳期妇女、合并消化道大出血、肝肾综合征、感染、肝性脑病等终末期并发症患者、合并其他自身免疫性肝病者。本研究方案通过我院医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。按数字表法将所有患者随机分为三组：单用熊去氧胆酸治疗（A组）；熊去氧胆酸+多烯磷胆碱胶囊治疗（B组）；熊去氧胆酸+水飞蓟宾胶囊治疗（C组）。每组40例，三组患者在年龄、性别、病程等方面无统计学差异（P>0.05），具有可比性，见表1。

二、治疗方法

A组：单用熊去氧胆酸胶囊（规格：250 mg×25粒，由Losan Pharma GmbH生产）治疗，13～15 mg· kg-1·d-1或250 mg，3次/d，口服；B组：熊去氧胆酸+多烯磷胆碱胶囊组，多烯磷胆碱胶囊（规格：228 mg ×24粒，由赛诺菲安万特（北京）制药有限公司生产），开始时3次/d，2粒/次（456 mg），每日服用量最大不能超过6粒（1 368 mg），四周开始减量至3次/ d，1粒/次（228 mg）维持剂量，随餐服用，用足够量的液体整粒吞服；C组：熊去氧胆酸+水飞蓟宾胶囊组，水飞蓟宾胶囊（规格：35 mg×30粒，由天士力制药集团股份有限公司生产）口服，成人3次/d，2～4粒/次。疗程12个月，观察3种不同治疗方案临床疗效，观察用药前、用药后1、3、6、12个月肝功、主要症状等指标变化，记录治疗过程中不良反应发生情况。

表1 三组患者一般临床资料

三、观察指标

①观察三组患者主要临床症状及体征变化：瘙痒、黄疸、乏力、肝区不适等，主要症状及体征积分方法参考文献等级分值[8]，治疗前后1、3、6、12个月；②肝脏生化指标：采用全自动生化分析仪检测治疗前后1、3、6、12个月患者血清ALT（丙氨酸氨基转移酶，正常值范围0～50 U/L），AST（门冬氨酸氨基转移酶，0～40 U/L），ALP（碱性磷酸酶，15～112 U/ L），GGT（谷氨酰转肽酶，1～30 U/L），TBI（总胆红素，2～24 μmol/L）水平变化；③安全性指标：观察患者用药期间药物相关性副作用，有无新的症状出现，如发热、皮疹等，治疗前后各检查一次血尿常规、心动图及肾功能；④疾病进展：用药期间出现肝硬化失代偿表现，胆红素较治疗前升高≥2倍。

四、疗效判定标准

依据《自身免疫性肝病基础与临床》中相关标准制定[9],疗效判定标准。完全反应：患者临床症状及体征有显著改善，治疗第1个月肝功指标改善≥50%，治疗6个月内ALP、AST、GGT水平持续降低且≤2倍正常上限，或治疗12个月肝功指标恢复正常水平，维持治疗时肝功能指标持续正常6个月；部分反应：组织学、实验室检查结果及临床症状体征有部分改善；无反应：组织学、实验室检查结果及临床症状体征出现恶化；复发：完全反应后，又出现临床症状及体征，肝功指标升高。

五、统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行处理，率的比较用χ2检验或Fisher′s精确概率法；计量资料均进行正态性检验，符合正态分布者用表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，方差齐时整体比较采用F检验，两两比较采用LSD检验；等级资料采用秩和检验，若有统计学意义，进一步用Nemenyi检验作两两比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、治疗前后主要症状积分比较

三组患者经过治疗后，各项症状均有改善，无加重患者，各组治疗前后比较均有统计学差异（P＜0.05）。治疗后6、12个月症状积分比较，B、C组优于A组（P＜0.05），治疗后各时间点B、C组之间比较无统计学差异（P＞0.05），见表2。

二、临床疗效比较

三组患者经给药治疗12个月后，三组间临床疗效比较具有统计学差异（P＜0.05）；完全反应率B、C组优于A组（χ2=4.6257、4.1431，P均＜0.05），B、C组之间比较无统计学差异（χ2=0.1252，P＞0.05），见表3。

三、治疗前后肝功指标比较

治疗前三组血清ALT、AST、ALP、GGT、TBI组间比较无统计学差异（P＞0.05），治疗后各项指标与治疗前比较均显著降低（P＜0.05），第一个月降低幅度最大，降低幅度B、C组优于A组（P＜0.05），B、C组组间比较无统计学差异（P＞0.05），见图1。

四、不良反应

治疗期间，两组患者均未出现严重不良反应，A组出现呕吐1例，腹泻2例，不良反应发生率为7.50%；B组出现恶心1例，腹泻1例，不良反应发生率为5.00%；C组出现呕吐2例，不良反应发生率为5.00%，三组比较无统计学差异（χ2=0.3034，P= 0.89）。

讨论

原发性胆汁性肝硬化病理机制中自身反应性免疫应答是胆管损伤的重要机制，慢性肝病发展为肝硬化的共同病理基础为肝纤维化，导致肝纤维化的机制复杂，单一途径干预效果不佳，目前临床上尚缺乏特异有效治疗药物[10-11]。熊去氧胆酸可抑制脂质过氧化，影响肝脏内相容抗原表达，减少细胞毒性T细胞所致小叶坏死，促进肝损伤组织修复，但对于原发性胆汁性肝硬化患者临床症状瘙痒、乏力等改善效果不明显[12-13]。对熊去氧胆酸治疗无应答患者需联合其他药物辅助治疗，但目前尚无有效证据表明单用UDCA疗效不佳患者联合应用其他药物治疗疗效优于单用熊去氧胆酸[12]。本研究通过观察熊去氧胆酸联合多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效及安全性，为临床原发性胆汁性肝硬化治疗提供参考。

表2 治疗前后主要症状积分比较（，分）

表2 治疗前后主要症状积分比较（，分）

注：各组治疗前后比较均有统计学差异（P＜0.05）；*与B、C组比较，P＜0.05。

组别n治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月治疗后1 2个月A组4 0 1 8 . 0 6 ± 5 . 4 3 1 6 . 6 7 ± 3 . 4 5 1 2 . 1 1 ± 2 . 3 2 1 0 . 0 2 ± 3 . 2 4 * 7 . 6 7 ± 1 . 3 4 * B组4 0 1 7 . 6 3 ± 4 . 7 1 1 5 . 8 6 ± 3 . 2 1 1 1 . 0 9 ± 2 . 1 6 8 . 4 4 ± 1 . 5 6 2 . 8 8 ± 1 . 0 1 C组4 0 1 8 . 1 1 ± 5 . 1 3 1 5 . 7 9 ± 4 . 1 2 1 1 . 8 1 ± 2 . 4 4 8 . 0 9 ± 1 . 6 7 2 . 9 7 ± 0 . 9 8 F值-0 . 4 3 6 1 . 0 3 6 1 . 9 3 5 3 . 3 4 9 1 8 . 0 5 4 P值-0 . 6 6 2 0 . 3 0 1 0 . 0 6 3 0 . 0 1 2 0 . 0 0 2

表3 三组治疗12个月后疗效比较[n（%）]

水飞蓟宾可通过稳定肝细胞膜，清除肝细胞内的活性氧自由基，保护肝细胞酶系统，提高肝脏的解毒能力。多烯磷胆碱胶囊在四氯化碳、扑热息痛、乙醇、脂环醇等诱导的急性肝损伤模型中具有保护肝脏作用，在慢性模型中具有抑制肝纤维化及脂肪变性，多烯磷胆碱可稳定细胞膜，加速膜再生，抑制脂质过氧化，抑制胶原合成[14]。本研究结果表明，熊去氧胆酸联合多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化有助于改善患者临床症状，而单用熊去氧胆酸临床症状缓解不明显[15-16]。治疗前三组患者血清ALT、AST、ALP、GGT、TBI组间比较无统计学差异，各指标治疗后与治疗前比较均显著降低，第一个月降低幅度最大，提示熊去氧胆酸联合多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化有助于改善患者肝功能，早期联合用药效果较好，可能有助于患者肝功能恢复，改善患者自身免疫状况，有利于预后。本研究中三组不良反应发生率组间比较无统计学差异，提示熊去氧胆酸联合多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化安全有效。

图1 两组血清ALT、AST、ALP、GGT、TBI比较

综上所述，熊去氧胆酸联合多烯磷胆碱胶囊或水飞蓟宾胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化安全有效，有助于改善患者肝功能及临床症状。

[1]Wang L,Gershwin ME,Wang FS.Primary biliary cholangitis in China[J].Curr Opin Gastroenterol.2016,32(3):195-203.

[2]Juliusson G,Imam M,Björnsson ES,et al.Long-term outcomes in antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis[J]. Scand J Gastroenterol,2016,51(6):745-752.

[3]Lytvyak E,Montano-Loza AJ,Mason AL.Combination antiretroviral studies for patients with primary biliary cirrhosis[J].World J Gastroenterol,2016,22(1):349-360.

[4]Marciano F,Savoia M,Vajro P.Celiac disease-related hepatic injury:Insights into associated conditions and underlying path mechanisms[J].Dig Liver Dis,2016,48(2):112-119.

[5]Czul F,Levy C.Novel Therapies on Primary Biliary Cirrhosis[J]. Clin Liver Dis.2016,20(1):113-30.

[6]Floreani A,Sun Y,Zou ZS,et al.Proposed therapies in primary biliary cholangitis[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2016,10(3): 371-382.

[7]Lindor KD,Gershwin ME,Poupon R,et al.Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2009,50(1):291-308.

[8]吴颖,姚定康,朱樑,等.熊去氧胆酸联合扶正化瘀胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化临床观察[J].中国中西医结合杂志,2012,32 (11):1477-1482.

[9]邱德凯,马雄.自身免疫性肝病基础与临床[M].上海:上海科学技术出版社,2006:110-111,191-192.

[10]Cheung AC,Lapointe-Shaw L,Kowgier M,et al.Combined ursodeoxycholic acid(UDCA)and fenofibrate in primary biliary cholangitis patients with incomplete UDCA response may improve outcomes[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,43(2):283-293.

[11]Yin Q,Li J,Xia Y,et al.Systematic review and meta-analysis: bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis[J].Drug Des Devel Ther,2015,9:5407-5419.

[12]Yang F,Wang Q,Wang Z,et al.The Natural History and Prognosis of Primary Biliary Cirrhosis with Clinical Features of Autoimmune Hepatitis[J].Clin Rev Allergy Immunol,2016,50(1):114-123.

[13]韩英,朱疆依.难治性原发性胆汁性肝硬化的治疗[J].中华肝脏病杂志,2012,20(5):330-332.

[14]王爱华,唐红波,李心蕾,等.抗炎保肝药治疗药物性肝损伤的药物经济学评价[J].胃肠病学和肝病学杂志,2015,24(10):1232-1237.

[15]张奉春.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的早期生化应答及长期预后的研究[J].中华内科杂志,2014,53(2):141.

[16]杨梦晗,尤红.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化生化应答标准及治疗研究进展[J].实用肝脏病杂志,2013,16(2):169-171.

Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid combined with different drug in the treatment of primary biliary cirrhosis

Gu li ni ge er·ke li mu,FU Ha-iyan.
Department of Gastroenterology,Urumqi Friendship Hospital,Urumqi,Xinjiang,830049

ObjectiveThe aim of this study is to explore the efficacy and safety of ursodeoxycholic acid combined with different drug in the treatment of primary biliary cirrhosis．MethodsA total of 120 patients with primary biliary cirrhosis from January 2013 to December 2014 in our hospital were selected.They were randomly divided into group A who were treated with ursodeoxycholic acid,group B treated with UDCA+ polyene choline capsule,and group C treated with UDCA+silibinin capsule,each with 40 patients.The treatment course was 12 months.The clinical effect of three different regimens was observed.Liver function,the main symptoms and other indicators before treatment and 1,3,6,12 months after treatment were observed. Adverse events during treatment were record.ResultsThe symptoms in three groups were significantly improved after treatment(P＜0.05),the symptom scores in group B,C were lower that than in group A after 6,12 months of treatment(P＜0.05).There was no significant difference between groups B,C after treatment at each time point(P＞0.05).The complete response rate after 12 months in group B,C was higher than that in group A(P＜0.05).There was no statistical difference between groups B,C(P＞0.05).The serum ALT,AST, ALP,GGT,TBI of three groups before treatment had no significant difference(P＞0.05),the index after treatment were significantly lower compared with before treatment(P＜0.05).The maximum reduction was in the first month,the reduction in group B,C was higher than in group A(P＜0.05),comparison between groups B, C had no statistically difference(P＞0.05).The incidence of adverse reaction in three groups had no significant difference(P=0.89).ConclusionUrsodeoxycholic acid combined with polyene choline capsule or silibinin capsule in treatment of primary biliary cirrhosis is safe and effective,helpful to improve liver function and clin-ical symptoms.

Primary biliary cirrhosis;Ursodeoxycholic acid;Polyene choline capsule;Silibinin capsules;efficacy

2016-11-06）

（本文编辑：乔伟光）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.06.003

830049新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市友谊医院消化内科

乌鲁木齐市卫生局科研基金(201334）