量化粘附力检测技术对中药贴膏剂质量控制的作用

2016-02-20夏晶陆继伟仇佳思付艳刘毅任重远钱忠直季申

现代仪器与医疗 2016年1期

夏晶　陆继伟　仇佳思　付艳　刘毅　任重远　钱忠直　季申

[摘要] 目的：建立一种可量化的粘附力检测技术，能准确评价中药贴膏剂的粘附力，有效提高中药贴膏剂质量。方法：立足于粘着力自动监控检测仪专利技术，通过验证方法的作用力和检测原理，并采用51批样品对仪器性能、耐用性和稳定性加以必要改进，建立《中国药典》粘附力测定法第四法（粘着力的测定）。结果：采用各种中药贴膏剂验证本法与中国药典中第一法、第二法，结果表明本法试验结果采用牛顿力量化表示，能客观地评价贴膏剂敷贴于皮肤表面粘附力大小，较好地反映贴膏剂粘附性。结论：中药贴膏剂粘附力受基质影响较大，粘附力不易控制在合适范围，本研究所建立的粘附力方法具有操作简便、可量化、重现性好等优点，可有效调节贴膏剂生产中各指标，并解决贴膏剂粘附力无法准确定量，质量控制、监管难的问题。

[关键词] 中药贴膏剂；粘附力；检测技术；质量提高

中图分类号：R284 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2016）01-076-05

DOI：10.11876/mimt201601025

贴膏剂是常用的中药现代外用剂型，《中国药典》一部中贴膏剂项下收录了橡胶膏剂、凝胶膏剂（2010年版药典前称之为巴布膏剂）和贴剂等3种剂型[1]。其属于经皮给药制剂，具有生物利用度高，可避免肝脏首过效应及胃肠道中pH、酶等因素对药物的破坏；使用方便，可随时使用或停止用药；给药次数少且药效持久等优点[2-3]。因此，贴膏剂近年来发展迅速，经国家食品药品监督管理总局网站数据库查询，截止到2014年底国家批准生产的贴膏剂共计174种，其中橡胶膏剂129种，凝胶膏剂（巴布膏剂）14种，贴剂31种，大部分为中药贴膏剂。中药贴膏剂主要以橡胶膏剂和凝胶膏剂为主，因橡胶膏剂存在致敏性[4-5]，

而凝胶膏剂具有载药量大、无致敏性、透气保湿效果好等特点[6]，目前中药贴膏剂的研发逐步向凝胶膏剂转移，但是粘性差和弹性弱是困扰凝胶膏剂发展的重要问题[7-8]，其中缺乏可量化的粘附力测定法是不可回避的问题，在剂型研发中粘附力控制显得尤为重

要[9-12]，亟需开发一种能有效反映出贴膏剂实际粘性大小的方法。

本研究是在粘着力自动监控检测仪专利技术基础上[13]，与专利发明人、相关单位共同研究开发的一种全新粘附力检测技术，试验结果采用牛顿力量化表示，能客观地评价贴膏剂敷贴于皮肤表面粘附力大小，较好地反映贴膏剂粘附性。与《中国药典》一部中贴膏剂粘附力方法进行比较[1]，新方法具有操作简便、可量化、重现性好等优点，能够满足目前大部分贴膏剂粘附力检测要求，有效解决了贴膏剂（尤其是中药贴膏剂）粘附力无法有效控制问题，为贴膏剂研发提供必要技术支持。

1 材料与方法

1.1 仪器

粘附力自动监控检测仪（天津天河分析仪器有限公司）；CZY-G型初粘性测试仪（济南兰光机电技术发展有限公司）；CZY-6S型持粘性测试仪（济南兰光机电技术发展有限公司）；XLW（L）-PC型智能电子拉力机（济南兰光机电技术发展有限公司）；ST100-0.05Tb刮制条式水平仪（锦州市荣昌水平仪制造有限公司）；ST150-0.02Tb刮制条式水平仪（沈阳市艾隆水平仪厂）；CP224S型电子分析天平（德国赛多利斯公司）。

1.2 试剂

无水乙醇（上海振兴化工一厂）； Millipore超纯水；共收集22家企业（用字母区分）51批样品，其中10批为凝胶膏剂（又称巴布膏剂，以*标注）、37批为橡胶膏剂、4批为贴剂（以**标注），具体样品信息情况见表1。

1.3 方法

1.3.1 仪器装置主要由压辊、拉杆、支架、夹具、传感器、传动装置和电机等部分组成（如图1），均为不锈钢材质。压辊为一中空圆柱体，长10cm、外径为5cm，中间有一根不锈钢滚轮轴穿过，两侧用轴承固定，通过电机与传动装置保证压辊与支架作用于贴膏剂检测面重量为2000±20g，并用于控制压辊与支架运行速度和方向。拉杆与支架呈90?角相连，两侧向上一面各有一个锲口用于支撑压辊，两侧侧面下方各有一个支撑轮，用于控制压辊与支架上下位置。测试前支撑轮直立，保证压辊最底端不接触贴膏剂检测面，测试中支撑轮放倒，保证压辊在贴膏剂检测面上匀速滚动。整个测试过程中，由拉力传感器通过拉杆记录拉力大小，并给出每个时间点拉力大小。

通过夹具固定贴膏剂检测面，夹具分为底板和压板两部分（见图2），底板为类工字型平板，板中央有两条凸起平行矩形条，底板与矩形条中间部分向内缩进，可供两个宽1.2cm压条在装片时平行移动。压板为类十字型平板，板中央有两条平行空槽。底板和压板应能相互匹配，并留有一定缝隙供装片用。将裁剪好尺寸贴膏剂粘性面向上，置于上样模块（长10cm、宽8cm，两端突出部分为5.6cm×6mm）上，对准合适刻度线，将两边盖衬分别撕开少许，用压条分别压住两边露出粘性面，小心除去盖衬，居中自然放置在夹具底板上，使供试品平整地贴合在底板上。将压板水平压下，用两侧螺栓固定底板和压板，使矩形条上供试品粘性面均匀绷紧。夹具分不同尺寸，以供不同厚度贴膏剂使用。

1.3.2 方法原理系通过对压辊和拉杆施以固定水平拉力，保证压辊匀速地从被夹具固定住贴膏剂粘性面上滚过，采用拉力传感器记录每个时间点拉力，以平均值作为供试品粘附力。

为证明本方法能有效测定贴膏剂粘附力，对测试过程中受力情况分析以模型进行说明（图3、图4）。

如图3所示，F为通过压辊与拉杆作用于压辊轴心水平拉力，F'为压辊与贴膏剂粘性面接触处运动阻力。测试中压辊在水平方向匀速滚动，因此水平方向两个力是平衡，即F与F'在数值上相等但方向相反，组成一对力偶，表示为FR，R为压辊半径。

压辊匀速转动，根据角动量守恒，对力偶FR存在一个平衡力偶。此平衡力偶由与贴膏剂粘性面接触宽度（D处）产生粘附力形成，如图4所示。

在图4所示xOy坐标系中，f（x）是作用于压辊表面粘附力分布函数。任何一个点受力都垂直于压辊表面即通过轴心。根据压辊转动方向，在0～ -D/2区间，粘附力方向指向压辊表面以外，在0～D/2区间则指向压辊轴心。因此，粘附力分布函数f（x）是以坐标原点O为对称，将f分解为平行于x轴和y轴两个分力fx和fy，α为两分力之间夹角，则fx合力即为总粘附力F'。由于压辊匀速滚动，故运动阻力F'与水平拉力F相等，即

每一点分力fy形成一个力矩，其合力矩与拉力矩FR相等，即

通过以上分析，证实拉力传感器测量所得拉力F和贴膏剂粘性面粘附力f（x）、压辊与贴膏剂粘性面接触宽度D存在一一对应函数关系。其中接触宽度D反映的是与粘附力相关粘性面性质，例如硬度、含水率等。故本方法原理是拉力传感器测量拉力F是贴膏剂粘性面对压辊匀速滚过时运动阻力，此运动阻力是由粘附力所形成，二者存在一一对应函数关系，所测得结果即为贴膏剂粘附力。

2 结果

2.1 压辊受力验证试验

为验证拉力传感器测量拉力F与运动阻力F'存在一一对应函数关系，采用以标准砝码代替运动阻力，测定压辊承受0g、200g、500g、700g、1000g、1200g、1500g和1700g压力情况下，砝码重量与测得拉力值关系。以砝码重量为横坐标、测得值为纵坐标，进行线性回归，结果二者之间存在线性关系，经多台仪器多次验证，相关系数均大于0.9900，说明拉力F与运动阻力F'存在一一对应函数关系，方法原理成立。

2.2 方法所涉及作用力分析

为评价本方法是否可客观代表贴膏剂粘附力，需对方法所涉及作用力进行分析。文献对贴膏剂存在力有不同叫法，但基本为4种作用力，通用名称分别为初粘力、粘附力、内聚力和粘基力[14-16]。4种作用力定义基本如下：

初粘力指贴膏剂粘性表面与皮肤在轻微压力接触时，膏体对皮肤粘附力，即初始剥离抵抗力；粘附力指贴膏剂粘性表面与皮肤在充分接触后产生连接力，是贴膏剂粘性表面与皮肤抵抗分离能力；内聚力指贴膏剂膏体内部存在凝聚力，即结合力，是一种能使贴膏剂在使用、拉伸、剪裁或受外部环境影响条件时，保证膏体完整一种重要作用力；粘基力指贴膏剂膏体与背衬之间结合力，也称抛锚力，是防止膏体与背衬分离力。

性能良好贴膏剂中4种作用力必须满足粘基力>内聚力>粘附力>初粘力条件，且各种作用力大小应适中，否则，会带来与皮肤紧密贴合、膏面破坏、剥离时会产生痛感或拉伤皮肤等一系列质量问题[14-16]。

本方法中压辊与贴膏剂粘性面接触处运动阻力F'和仪器所测得拉力F在数值上相等但方向相反，在正常情况下，作用力情况有2种：1）当拉力F只够克服贴膏剂初粘力，则运动阻力F'=初粘力，测得拉力F即为初粘力；2）当拉力F能克服贴膏剂初粘力和粘附力，则运动阻力F'=初粘力+粘附力，因初粘力相对于粘附力较小，测得拉力F基本认定为粘附力。粘附力自动监控检测仪在测定过程中通过仪器控制一直保持压辊匀速行进，测定粘附力是每个时间点所测定拉力平均值，代表整个测定面粘附力，结果能较客观反映贴膏剂粘附力，且能保证结果精确和重现，是一种可行性较强量化粘附力检测技术。

2.3 样品测定结果

采用本方法分别对样品进行测定，再采用《中国药典》一部中贴膏剂项下初粘力测定法和持粘力测定法分别对凝胶膏剂（巴布膏剂）和橡胶膏剂进行测定[1]，比较本方法与法定方法区别。

取凝胶膏剂（巴布膏剂）固定倾斜板倾斜角为15?，室温为25℃，每批样品分别测定3片，以3片都能粘住最大号钢球号作为初粘力测定结果；取橡胶膏剂，固定测试面积为1cm ×5cm，室温为25℃，每批样品分别测定3片，以3片脱落时间算术平均值（min）作为持粘力测定结果；取贴膏剂，室温为25℃，裁剪成不低于3.5cm×6.0cm尺寸，每批样品分别测定5片，以粘附力平均值（mN）作为测定结果。本方法与初粘力结果比较见表2、与持粘力结果比较见表3。

结果表明，初粘力测定法中3片能粘住钢球号往往差别较大，持粘力测定法中3片脱落时间长短差异较大，2种法定方法测定误差均较大。本方法5片测定结果RSD值基本小于15.0%，方法重现性和准确性较好。

3 讨论

现行药典中3种方法由于方法本身特点[1]，结果均存在一定局限性。1）初粘力测定法当钢球球号较小时，测定值基本可反映初粘力；当钢球球号较大时，则违反了初粘力定义中轻微压力要求，测定值含一部分粘附力。且易受倾斜板角度、涤纶薄膜材料、操作人员动作幅度等因素影响，重现性差。2）持粘力测定法要达到使贴膏发生位移或脱落目，需逐步克服粘附力、内聚力、背衬弹力，使贴膏拉伸至最大张力，部分或全部克服粘基力，才可产生位移或脱落，测定结果包含4种力。受背衬物理特性、粘贴面与试验板紧密程度、膏体本身特性等因素影响，每次测定时各作用力所占比例不同，导致结果误差极大。3）剥离强度法通过拉力传感器采集到贴膏剂与聚酯薄膜剥离时单位宽度所能承受载荷，具有一定科学性，但要使聚酯薄膜从贴膏剂上剥离，必须克服贴膏剂粘附力、内聚力和背衬弹力，测定值受剥离速度、装片位置、聚酯薄膜质量影响，更与背衬弹力有关，各操作者间误差较大。

本研究建立粘附力检测技术采用模拟人体实际使用贴膏剂模式，利用拉力值来表征贴膏剂粘附力，检测原理通过理论和实践多方论证，准确可靠，同时采用特制夹具和上样模块，尽量减少了人为装片带来误差，保证测得值可有效客观地反映贴膏剂粘附力，相对于现行药典中3种方法，具有自动化程度较高，结果可量化，通用性、重复性和可操作性均较强特点。

贴膏剂要充分发挥作用，粘附力必须在合适范围，应能保证贴膏剂能紧密接触皮肤并持久地覆盖皮肤使其完全发挥疗效。揭除时应易完整除去贴膏，无膏体残留在皮肤上，且皮肤不出现痛感或拉伤。此外，粘附力还是保证贴膏剂质量重要指标，不少贴膏剂常出现膏体变形或溢出、膏体与背衬材料分离情况[14-16]，均可导致粘附力偏离正常值。目前，贴膏剂研发中粘附力常采用现行药典中3种方法进行粘附力监控，部分实验装置为实验者自制[9-12]，结果不确定度较大，对研究成果影响显著。本研究所开发粘附力方法可有效改变上述状况，尤其针对中药贴膏剂，因测定结果量化且重复性较好，可较清楚反映出不同基质对粘附力影响，有利于改变现有中药凝胶膏剂粘附力普遍不高需借助辅助材料帮助粘附于皮肤上局面，同时帮助解决部分中药橡胶膏剂粘附力大小不合适问题。

本研究方法必须要求贴膏剂尺寸大于3.5cm×6.0cm，某些特殊尺寸贴膏剂无法满足该尺寸，此次研究中4批贴剂仅“冰樟桉氟轻松贴膏”（自编号NFL-1）可测定，粘附力为4278mN（n=5，RSD为5.9%），另有1批“愈裂贴膏”无法测定，因此本次51批样品中有4批无法测定，针对该类特殊尺寸贴膏剂，尚需进行进一步研发。目前该方法已能解决市场中大部分贴膏剂中粘附力控制问题，被收录于《中国药典》2015年版，将会极大改善和提升中药贴膏剂质量，有助于该剂型进一步发展。

参考文献

[1] 中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].一部. 2010：附录8、附录74.

[2] 杨华生，朱庆文，梁秉文.药用辅料在中药经皮给药制剂中应用[J].中医外治杂志，2007，16（3）：3-5.

[3] 吴巍，苗明三.常用中药外用剂型特点及应用[J].中医学报，2011，26（1）：108-110.

[4] 郑智音，贾晓斌，朱静，等.中药橡胶膏剂基质辅料过敏性考察[J].中国现代应用药学，2011，28（12）：1113-1117.

[5] 刘齐，贾晓斌，韦英杰，等.中药橡胶膏剂致敏因素分析与对策[J].中国医院药学杂志，2011，31（8）：685-691.

[6] 张成桂，何苗，巫秀美，等.国内凝胶膏剂专利分析[J].大理学院学报，2012，11（9）：11-15.

[7] 傅静娟，刘志辉，罗会盛，等.凝胶膏剂研究进展[J].中国民族民间医药，2011，13：12-13.

[8] 董礼，徐希明，余江南.中药凝胶膏剂研究概述[J].中国药师，2011，14（1）：129-132.

[9] 杜丽娜，朱伟南，刘晓妍，等.防治哮喘用白芥子涂法复方巴布剂制备及体内外研究[J].中国中药杂志，2014，39（23）：4596-4602.

[10] 王文忠，王玉翠，郑平.紫草巴布剂基质处方优化[J].中成药，2013，35（4）：861-864.

[11] 宋三孔，宋霞，王晓飞，等.秋水仙碱2种醇质体贴剂制备及其质量评价[J].中草药，2013，44（17）：2380-2385.